Participación del receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER/GPR30) en los efectos no genómicos de aldosterona en el corazón

Los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) codifican una amplia variedad de respuestas, como las que se dan a diversos procesos autócrinos, parácrinos y endócrinos. El receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER) fue descubierto en 1997 como un GPCR huérfano, denominándose GPR30. Años desp...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Espejo, María Sofía
Otros Autores: Aiello, Ernesto Alejandro
Formato: Tesis Tesis de doctorado
Lenguaje:Español
Publicado: 2019
Materias:
Ciencias Exactas
Estrógenos
GPER
miocitos cardíacos
Aldosterona
fisiología
Acceso en línea:http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/73035
https://doi.org/10.35537/10915/73035
Aporte de:
SEDICI (UNLP) de Universidad Nacional de La Plata
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description Los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) codifican una amplia variedad de respuestas, como las que se dan a diversos procesos autócrinos, parácrinos y endócrinos. El receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER) fue descubierto en 1997 como un GPCR huérfano, denominándose GPR30. Años después los estrógenos fueron propuestos como sus ligandos endógenos, rebautizándose como GPER. Su función principal es la de mediar respuestas rápidas o no genómicas de los estrógenos (llamadas así por no involucrar fenómenos de expresión génica), a diferencia de sus receptores clásicos. El Estradiol y la Aldosterona han demostrado respuestas no genómicas en una amplia variedad de tejidos, tanto por sus receptores clásicos como por el GPER. Para su estudio se han utilizado herramientas farmacológicas: G1 (agonista), G15 (antagonista) y G36 (antagonista). Se buscó evaluar la relevancia de este novedoso receptor en la fisiología cardíaca, mediante la hipótesis que el receptor GPER media efectos no genómicos de Aldosterona y Estradiol en el corazón, regulando el pH, el manejo de Ca++ intracelular y modulando la contractilidad. Se utilizaron miocitos cardíacos aislados de ratas Wistar, para las determinaciones funcionales: como la actividad de los trasportadores alcalinizantes, la producción de especies reactivas del oxígeno, los flujos de Ca++ y la contractilidad cardíaca. Inclusive se fijaron y permeabilizaron para realizar inmunofluorescencia. Se utilizó tejido ventricular para determinar producción de O2.- y evaluar la fosforilación y presencia de proteínas. Se ha dilucidado la participación del GPER en la regulación del pH intracelular por medio de la activación del co-transportador Na+/HCO3- electrogénico (NBCe1), vía transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), activación de la NADPH oxidasa (NOX) y la producción de especies reactivas del O2 que lleva a la activación de la fosfoinositol 3 quinasa (PI3K) y la consecuente fosforilación de la proteína quinasa B (AKT). Se descartó la participación del cotransportador Na+/HCO3- electroneutro (NBCn1) y del intercambiador Na+/H+ (NHE-1). La vía descripta es compartida con la hormona Aldo, por lo cual podemos concluir que la regulación del pH se encuentra entre los efectos rápidos mediados por Aldo en el corazón por activación de GPER. Este proceso alcalinizante podría ser protector al compensar efectos acidificantes producidos por injurias del miocardio, como pueden ser isquemia, acumulación de lactato, alteraciones metabólicas, entre otras. Incluso se demostró que el GPER regula la contractilidad cardíaca. Mediante estudios electrofisiológicos se observó una disminución significativa en la corriente de Ca++, pudiendo ser, al menos en parte, la causa de que disminuya la amplitud del transitorio de Ca++ y por ello la contractilidad. Estos resultados no son reproducibles mediante la administración de Aldo, posiblemente por efectos opuestos de los receptores MR y GPER. Sin embargo E2, otro agonista ampliamente reconocido del receptor ha demostrado los mismos efectos que G1, corroborando el papel de GPER. La relevancia fisiopatológica de este fenómeno podría estar asociada al efecto cardioprotector que significa disminuir el calcio citoplasmático en condiciones como isquemia, hipertrofia cardíaca mal-adaptativa o apoptosis.
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