Estudio del mecanismo de regulación de la estructura y función del receptor GABA<sub>A</sub>

Las benzodiacepinas se usan en la clínica como anticonvulsivantes, sedativos/hipnóticos, ansiolíticos y relajantes musculares; también producen amnesia anterógrada y son empleadas para facilitar la anestesia. El efecto terapéutico de las benzodiacepinas está mediado por la unión a un sitio específic...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Ferreri, María Celeste
Otros Autores:	Gravielle, María Clara
Formato:	Tesis Tesis de doctorado
Lenguaje:	Español
Publicado:	2016
Materias:	Ciencias Naturales Benzodiazepinas proceso de tolerancia Ácido gamma-Aminobutírico
Acceso en línea:	http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/53808 https://doi.org/10.35537/10915/53808
Aporte de:	SEDICI (UNLP) de Universidad Nacional de La Plata

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description	Las benzodiacepinas se usan en la clínica como anticonvulsivantes, sedativos/hipnóticos, ansiolíticos y relajantes musculares; también producen amnesia anterógrada y son empleadas para facilitar la anestesia. El efecto terapéutico de las benzodiacepinas está mediado por la unión a un sitio específico en el receptor GABAA. Dado que en lugar de activar directamente al receptor las benzodiacepinas actúan estimulando las acciones del GABA endógeno, exhiben un gran índice terapéutico y baja toxicidad. Sin embargo, el consumo prolongado de benzodiacepinas induce tolerancia a la mayoría de sus efectos farmacológicos. El objetivo del presente trabajo fue analizar el mecanismo molecular de tolerancia a las benzodiacepinas, realizando estudios conductuales en combinación con análisis bioquímicos. Se estudió el efecto de administraciones diarias (1 inyección subcutánea por día) con vehículo o diacepam (15 mg/kg) en ratas durante 1 (tratamiento agudo), 7 o 14 días. Los estudios conductuales se llevaron a cabo 2 horas luego de la última inyección pues es el momento donde se alcanza la máxima concentración de diacepam en el plasma y el cerebro. El efecto ansiolítico de la benzodiacepina se determinó en el test del laberinto en cruz elevado, estimándolo como un aumento en el número de entradas y en el tiempo de permanencia en los brazos abiertos en relación al grupo de ratas administradas con vehículo. El efecto ansiolítico persistió luego del tratamiento con diacepam por 7 días pero fue abolido luego de la administración de 14 días. De este modo, la tolerancia a los efectos ansiolíticos del diacepam se detectó solamente luego del tratamiento más prolongado. El efecto sedativo del diacepam, estimado como una reducción en la actividad locomotora en el test del campo abierto comparado con animales tratados con vehículo, se observó luego del tratamiento agudo pero no se detectó luego de los tratamientos crónicos de 7 o 14 días. Por consiguiente, la tolerancia a los efectos sedativos se detectó luego de los dos tratamientos crónicos con diacepam. Estos resultados están de acuerdo con las evidencias previas que indican que la tolerancia a las benzodiacepinas se desarrolla con diferentes cursos temporales dependiendo del efecto farmacológico. Nuestros resultados mostraron que la concentración de diacepam en la corteza cerebral de las ratas no disminuyó luego de los dos tratamientos crónicos con la benzodiacepina con respecto al grupo de animales que recibió el tratamiento agudo, indicando que el proceso de tolerancia no está mediado por cambios en factores farmacocinéticos.
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