Regulación de la expresión génica en células transformadas por vGPCR

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El receptor acoplado a proteína G vGPCR es expresado por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV). Es un receptor constitutivamente activo y oncogénico que subvierte la proliferación celular y dispara cascadas de señalización que inducen la transformación celular en el sarcoma de Kaposi (...

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Autor principal: Medina, María Victoria
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: Octu
Materias:
RECEPTOR ACOPLADO A PROTEINA G vGPCR
HERPESVIRUS ASOCIADO AL SARCOMA DE KAPOSI
CICLOOXIGENASA-2
TRANSDUCCION DE SEÑALES
REGULACION DE LA EXPRESION GENICA
TUMORIGENESIS
MAPK
G-PROTEIN COUPLED RECEPTOR vGPCR
KAPOSI’S SARCOMA-ASSOCIATED HERPESVIRUS
CYCLOOXYGENASE-2
SIGNAL TRANSDUCTION
GENE EXPRESSION REGULATION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7249_Medina
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling todo:tesis_n7249_Medina2023-10-03T13:17:32Z Regulación de la expresión génica en células transformadas por vGPCR Gene expression regulation in cells transformed by vGPCR Medina, María Victoria RECEPTOR ACOPLADO A PROTEINA G vGPCR HERPESVIRUS ASOCIADO AL SARCOMA DE KAPOSI CICLOOXIGENASA-2 TRANSDUCCION DE SEÑALES REGULACION DE LA EXPRESION GENICA TUMORIGENESIS MAPK G-PROTEIN COUPLED RECEPTOR vGPCR KAPOSI’S SARCOMA-ASSOCIATED HERPESVIRUS CYCLOOXYGENASE-2 SIGNAL TRANSDUCTION GENE EXPRESSION REGULATION TUMORIGENESIS MAPK El receptor acoplado a proteína G vGPCR es expresado por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV). Es un receptor constitutivamente activo y oncogénico que subvierte la proliferación celular y dispara cascadas de señalización que inducen la transformación celular en el sarcoma de Kaposi (KS). La enzima Ciclooxigenasa-2 (COX-2) juega un rol importante en el proceso de inflamación y en la progresión del cáncer, y se encuentra altamente expresada en lesiones de KS. Con el objetivo de dilucidar los componentes moleculares que participan en los caminos de señalización que convergen en COX-2 encontramos varias líneas de evidencia que muestran que vGPCR regula tanto la expresión como la actividad de COX-2 a través de la señalización por MAPK. Nuestros resultados muestran que la expresión de vGPCR dispara señales que aumentan los niveles de COX-2 a través de un efecto dual entre su promotor y la región del 3’UTR que controla la estabilidad del ARN mensajero maduro. Ambos eventos se encuentran mediados a través de las kinasas ERK1/2 y p38, siendo estas intermediarias en la señalización disparada por vGPCR. Por otro lado, demostramos que la inhibición farmacológica de COX-2 en células transformadas por vGPCR afecta la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la angiogénesis disparada por dicho receptor. Estos resultados contribuyen a dilucidar la naturaleza de la regulación disparada por el receptor oncogénico vGPCR y muestran a COX-2 como un factor crítico en la oncogénesis y un posible target para la prevención y tratamiento de la oncogénesis disparada por el KSHV. The G protein-coupled receptor vGPCR is encoded by the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV). It is a constitutively active and oncogenic receptor that subverts proliferative and inflammatory signaling pathways that induce cell transformation in Kaposi’s sarcoma (KS). Cyclooxygenase-2 (COX-2) is an inflammatory mediator that plays a key regulatory role in tumor progression. In order to find the molecular components that participate in the signaling pathways that converge in COX-2 we found evidence that shows that vGPCR regulates both COX-2 expression and activity through MAPK signaling. We show that vGPCR expression triggers signaling pathways that upregulate COX-2 levels due to a dual effect upon both its gene promoter region and, in mature mRNA, the 3’UTR region that controls mRNA stability. Both events are mediated through ERK1/2 and p38 MAPK pathways as a consequence of the signaling triggered by vGPCR. We demonstrate that pharmacological inhibition of COX-2 in vGPCR- transformed cells impairs the expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and also impairs vGPCR-driven angiogenesis. These results contribute to define the nature of the regulation triggered by the oncogenic receptor vGPCR, defining COX-2 as a critical factor in KS tumorigenesis and as a potential target for the prevention and treatment of KSHV- oncogenesis. Fil: Medina, María Victoria. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Octubre 2022 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7249_Medina
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