Modelos computacionales para tratamientos oncológicos basados en electroporación
Uno de los grandes desafíos científicos en la lucha contra el cáncer es la búsqueda de soluciones más económicas y con menos efectos secundarios adversos. En este contexto, surge un grupo de terapias alternativas basadas en la electroporación (EP). La EP es un fenómeno físico en el cual la aplicació...
Guardado en:
| Autor principal: | |
|---|---|
| Formato: | Tesis Doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2020
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6820_Marino |
| Aporte de: |
| Sumario: | Uno de los grandes desafíos científicos en la lucha contra el cáncer es la búsqueda de soluciones más económicas y con menos efectos secundarios adversos. En este contexto, surge un grupo de terapias alternativas basadas en la electroporación (EP). La EP es un fenómeno físico en el cual la aplicación de pulsos eléctricos a través de dos o más electrodos sobre una célula causa un incremento en la permeabilidad de la membrana que lo recubre. De este modo, podrían ingresar a la célula moléculas que en condiciones normales no lo harían. Existen numerosas aplicaciones en diversas áreas de la ciencia y la tecnología basadas en la EP, como la medicina, la biotecnología, el procesamiento de alimentos y el medio ambiente, entre otras. En medicina, las más utilizadas son la Electroquimioterapia (ECT), la Electrotransferencia Génica (GET) y la Electroporación Irreversible (IRE). En este con-texto, el modelado matemático y computacional se convirtió en una poderosa herramienta para estudiar y predecir el resultado de protocolos basados en EP. La aplicación de un campo eléctrico sobre un tejido genera frentes de pH con valores extremos que emergen de los electrodos y se transportan por procesos difusivos y migratorios. Estos frentes pueden provocar daño en zonas no deseadas del tejido y alterar así la eficiencia de tratamientos médicos basados en EP. En la búsqueda de contrarrestar este efecto se modela un fenómeno no tenido en cuenta hasta ahora: la neutralización del pH por parte del principal sistema buffer del tejido. Para dilucidar la incógnita sobre cómo y en qué medida este buffer atenúa el daño que producen los frentes de pH, se formula un modelo matemático-computacional que describe el transporte iónico por medio de la ecuación de Nernst-Planck sujeta a la condición de electroneutralidad y a las ecuaciones de Butler-Volmer en los bordes del dominio. El modelo computacional, que resuelve un sistema de ecuaciones en derivadas parciales altamente no lineal, utiliza el método de diferencias finitas con un esquema fuertemente implícito y métodos de relajación estándar en una malla no equiespaciada. El modelo es validado con experimentos in vivo y permite, además, la descripción de fenómenos teóricos subyacentes a la EP de difícil medición. En esta tesis, también se introduce OpenEP, un simulador de protocolos de electroporación específico para tratamientos basados en EP que se distribuye bajo una licencia de software libre. OpenEP tiene como objetivo proporcionar a la comunidad académica una implementación flexible para predecir la evolución y optimización de varios protocolos basados en EP, caracterizándolos por su número de pulsos junto con su frecuencia, ancho y amplitud. También permite modificar el material y la forma del electrodo: dimensiones de las placas o agujas, número de agujas, distancia ánodo-cátodo, entre otros. Además, OpenEP describe magnitudes físicas clave involucradas en la electroporación o tratamientos de campo eléctrico pulsado: potencial eléctrico, campo eléctrico, conductividad eléctrica, densidad de corriente, corriente eléctrica, carga eléctrica, área electroporada y temperatura. En particular, el conocimiento de la intensidad del campo eléctrico, que se correlaciona con el tejido electroporado, ayuda a desarrollar estrategias para planificar y optimizar un tratamiento dado. La implementación tridimensional altamente eficiente se obtiene mediante el uso de C++ y OpenMP en un entorno GNU / Linux. En la búsqueda de un método de optimización para protocolos basados en EP en términos del número de pulsos, considerando el daño, se debe analizar la variación del tejido electroporado en el tiempo. La optimización se basa en hallar la relación dosis-respuesta óptima, es decir, el pulso crítico (dosis) en el cual se maximiza el tejido electroporado y se minimiza el tejido dañado (respuestas). El método que se propone para encontrar este óptimo consiste en acoplar dos modelos matemático-computacionales. Para el cálculo del tejido dañado en el tiempo se utiliza el modelo iónico de pH. Para el cálculo de la evolución del tejido electroporado se introduce un nuevo modelo extendido de EP basado en la ecuación no lineal de Laplace y la ecuación de biocalor de Pennes, que además incluye una función de umbrales de electroporación que decae exponencialmente en el tiempo. Se espera que los resultados de esta tesis permitan optimizar las terapias basadas en electroporación de manera tal de generar planes de trata-miento más eficaces y con menores efectos adversos y costos económicos. Se desea, en ultima instancia, que este trabajo con-tribuya a mejorar la calidad de vida de los pacientes. |
|---|