Modelos computacionales para tratamientos oncológicos basados en electroporación

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Uno de los grandes desafíos científicos en la lucha contra el cáncer es la búsqueda de soluciones más económicas y con menos efectos secundarios adversos. En este contexto, surge un grupo de terapias alternativas basadas en la electroporación (EP). La EP es un fenómeno físico en el cual la aplicació...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Marino, Matías Daniel
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2020
Materias:
SIMULACION NUMERICA
ELECTROPORACION
MODELO MATEMATICO
MODELO COMPUTACIONAL
ELECTROTRANSFERENCIA GENICA
ELECTROPORACION IRREVERSIBLE
ELECTROQUIMIOTERAPIA
NUMERICAL SIMULATION
ELECTROPORATION
MATHEMATICAL MODELING
COMPUTATIONAL MODELING
GENE ELECTROTRANSFER
IRREVERSIBLE ELECTROPORATION
ELECTROCHEMOTERAPY
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6820_Marino
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Uno de los grandes desafíos científicos en la lucha contra el cáncer es la búsqueda de soluciones más económicas y con menos efectos secundarios adversos. En este contexto, surge un grupo de terapias alternativas basadas en la electroporación (EP). La EP es un fenómeno físico en el cual la aplicación de pulsos eléctricos a través de dos o más electrodos sobre una célula causa un incremento en la permeabilidad de la membrana que lo recubre. De este modo, podrían ingresar a la célula moléculas que en condiciones normales no lo harían. Existen numerosas aplicaciones en diversas áreas de la ciencia y la tecnología basadas en la EP, como la medicina, la biotecnología, el procesamiento de alimentos y el medio ambiente, entre otras. En medicina, las más utilizadas son la Electroquimioterapia (ECT), la Electrotransferencia Génica (GET) y la Electroporación Irreversible (IRE). En este con-texto, el modelado matemático y computacional se convirtió en una poderosa herramienta para estudiar y predecir el resultado de protocolos basados en EP. La aplicación de un campo eléctrico sobre un tejido genera frentes de pH con valores extremos que emergen de los electrodos y se transportan por procesos difusivos y migratorios. Estos frentes pueden provocar daño en zonas no deseadas del tejido y alterar así la eficiencia de tratamientos médicos basados en EP. En la búsqueda de contrarrestar este efecto se modela un fenómeno no tenido en cuenta hasta ahora: la neutralización del pH por parte del principal sistema buffer del tejido. Para dilucidar la incógnita sobre cómo y en qué medida este buffer atenúa el daño que producen los frentes de pH, se formula un modelo matemático-computacional que describe el transporte iónico por medio de la ecuación de Nernst-Planck sujeta a la condición de electroneutralidad y a las ecuaciones de Butler-Volmer en los bordes del dominio. El modelo computacional, que resuelve un sistema de ecuaciones en derivadas parciales altamente no lineal, utiliza el método de diferencias finitas con un esquema fuertemente implícito y métodos de relajación estándar en una malla no equiespaciada. El modelo es validado con experimentos in vivo y permite, además, la descripción de fenómenos teóricos subyacentes a la EP de difícil medición. En esta tesis, también se introduce OpenEP, un simulador de protocolos de electroporación específico para tratamientos basados en EP que se distribuye bajo una licencia de software libre. OpenEP tiene como objetivo proporcionar a la comunidad académica una implementación flexible para predecir la evolución y optimización de varios protocolos basados en EP, caracterizándolos por su número de pulsos junto con su frecuencia, ancho y amplitud. También permite modificar el material y la forma del electrodo: dimensiones de las placas o agujas, número de agujas, distancia ánodo-cátodo, entre otros. Además, OpenEP describe magnitudes físicas clave involucradas en la electroporación o tratamientos de campo eléctrico pulsado: potencial eléctrico, campo eléctrico, conductividad eléctrica, densidad de corriente, corriente eléctrica, carga eléctrica, área electroporada y temperatura. En particular, el conocimiento de la intensidad del campo eléctrico, que se correlaciona con el tejido electroporado, ayuda a desarrollar estrategias para planificar y optimizar un tratamiento dado. La implementación tridimensional altamente eficiente se obtiene mediante el uso de C++ y OpenMP en un entorno GNU / Linux. En la búsqueda de un método de optimización para protocolos basados en EP en términos del número de pulsos, considerando el daño, se debe analizar la variación del tejido electroporado en el tiempo. La optimización se basa en hallar la relación dosis-respuesta óptima, es decir, el pulso crítico (dosis) en el cual se maximiza el tejido electroporado y se minimiza el tejido dañado (respuestas). El método que se propone para encontrar este óptimo consiste en acoplar dos modelos matemático-computacionales. Para el cálculo del tejido dañado en el tiempo se utiliza el modelo iónico de pH. Para el cálculo de la evolución del tejido electroporado se introduce un nuevo modelo extendido de EP basado en la ecuación no lineal de Laplace y la ecuación de biocalor de Pennes, que además incluye una función de umbrales de electroporación que decae exponencialmente en el tiempo. Se espera que los resultados de esta tesis permitan optimizar las terapias basadas en electroporación de manera tal de generar planes de trata-miento más eficaces y con menores efectos adversos y costos económicos. Se desea, en ultima instancia, que este trabajo con-tribuya a mejorar la calidad de vida de los pacientes.
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De este modo, podrían ingresar a la célula moléculas que en condiciones normales no lo harían. Existen numerosas aplicaciones en diversas áreas de la ciencia y la tecnología basadas en la EP, como la medicina, la biotecnología, el procesamiento de alimentos y el medio ambiente, entre otras. En medicina, las más utilizadas son la Electroquimioterapia (ECT), la Electrotransferencia Génica (GET) y la Electroporación Irreversible (IRE). En este con-texto, el modelado matemático y computacional se convirtió en una poderosa herramienta para estudiar y predecir el resultado de protocolos basados en EP. La aplicación de un campo eléctrico sobre un tejido genera frentes de pH con valores extremos que emergen de los electrodos y se transportan por procesos difusivos y migratorios. Estos frentes pueden provocar daño en zonas no deseadas del tejido y alterar así la eficiencia de tratamientos médicos basados en EP. En la búsqueda de contrarrestar este efecto se modela un fenómeno no tenido en cuenta hasta ahora: la neutralización del pH por parte del principal sistema buffer del tejido. Para dilucidar la incógnita sobre cómo y en qué medida este buffer atenúa el daño que producen los frentes de pH, se formula un modelo matemático-computacional que describe el transporte iónico por medio de la ecuación de Nernst-Planck sujeta a la condición de electroneutralidad y a las ecuaciones de Butler-Volmer en los bordes del dominio. El modelo computacional, que resuelve un sistema de ecuaciones en derivadas parciales altamente no lineal, utiliza el método de diferencias finitas con un esquema fuertemente implícito y métodos de relajación estándar en una malla no equiespaciada. El modelo es validado con experimentos in vivo y permite, además, la descripción de fenómenos teóricos subyacentes a la EP de difícil medición. En esta tesis, también se introduce OpenEP, un simulador de protocolos de electroporación específico para tratamientos basados en EP que se distribuye bajo una licencia de software libre. OpenEP tiene como objetivo proporcionar a la comunidad académica una implementación flexible para predecir la evolución y optimización de varios protocolos basados en EP, caracterizándolos por su número de pulsos junto con su frecuencia, ancho y amplitud. También permite modificar el material y la forma del electrodo: dimensiones de las placas o agujas, número de agujas, distancia ánodo-cátodo, entre otros. Además, OpenEP describe magnitudes físicas clave involucradas en la electroporación o tratamientos de campo eléctrico pulsado: potencial eléctrico, campo eléctrico, conductividad eléctrica, densidad de corriente, corriente eléctrica, carga eléctrica, área electroporada y temperatura. En particular, el conocimiento de la intensidad del campo eléctrico, que se correlaciona con el tejido electroporado, ayuda a desarrollar estrategias para planificar y optimizar un tratamiento dado. La implementación tridimensional altamente eficiente se obtiene mediante el uso de C++ y OpenMP en un entorno GNU / Linux. En la búsqueda de un método de optimización para protocolos basados en EP en términos del número de pulsos, considerando el daño, se debe analizar la variación del tejido electroporado en el tiempo. La optimización se basa en hallar la relación dosis-respuesta óptima, es decir, el pulso crítico (dosis) en el cual se maximiza el tejido electroporado y se minimiza el tejido dañado (respuestas). El método que se propone para encontrar este óptimo consiste en acoplar dos modelos matemático-computacionales. Para el cálculo del tejido dañado en el tiempo se utiliza el modelo iónico de pH. Para el cálculo de la evolución del tejido electroporado se introduce un nuevo modelo extendido de EP basado en la ecuación no lineal de Laplace y la ecuación de biocalor de Pennes, que además incluye una función de umbrales de electroporación que decae exponencialmente en el tiempo. Se espera que los resultados de esta tesis permitan optimizar las terapias basadas en electroporación de manera tal de generar planes de trata-miento más eficaces y con menores efectos adversos y costos económicos. Se desea, en ultima instancia, que este trabajo con-tribuya a mejorar la calidad de vida de los pacientes. One of the great scientific challenges in the fight against cancer is the search for cheaper solutions with fewer adverse side effects. In this context, a group of alternative therapies based on electroporation (EP) arise. The EP is a physical phenomenon in which the application of electrical pulses through two or more electrodes on a cell causes an increase in the permeability of the membrane that covers it. In this way, molecules are enabled to enter the cell. There are numerous EP- based applications in various areas of science and technology such as medicine, biotechnology, food processing and, the environment. In medicine, the most widely used are Electrochemotherapy (ECT), Gene Electrotransfer (GET) and Irreversible Electroporation (IRE). In this context, mathematical and computational modeling has become a powerful tool to study and predict the outcome of EP-based protocols. The application of an electric field on a tissue generates extreme values pH fronts that emerge from the electrodes which in turn are transported by diffusive and migratory processes. These fronts may cause undesired damage to the tissue and thus alter the eficiency of EP-based medical treatments. In the search to counteract this effect, a phenomenon not taken into account until now is modeled: the neutralization of the pH by the main tissue buffer system. To elucidate the unknown as to how and to what extent this buffer attenuates the damage produced by pH fronts, a mathematical-computational model that describes ionic transport by means of the Nernst-Planck equation subject to the electroneutrality condition and the Butler-Volmer equations at the domain boundaries is formulated. The computational model, which solves a highly nonlinear system of partial derivative equations, uses finite difference method with a strongly implicit scheme and standard relaxation methods on a non-uniform mesh. The model is validated with in vivo experiments and it also allows the description of theoretical phenomena underlying EP that are dificult to measure. In this thesis, OpenEP, a specific electroporation protocol simulator for EP-based treatments is introduced. OpenEP, distributed under a free software license, aims at providing the academic community with a exible implementation to predict the evolution and optimization of various EP-based protocols, characterizing them by their number of pulses along with their frequency, width and amplitude. It also allows modifying the material and shape of the electrode: dimensions of the plates or needles, number of needles, anode-cathode distance, among others. In addition, OpenEP describes key physical quantities involved in electroporation or pulsed electric field treatments: electric potential, electric field, electric conductivity, current density, electric current, electric charge, electroporated area and, temperature. In particular, knowledge of the intensity of the electric field, which is correlated with the electroporated tissue, helps to develop improved strategies for planning and optimizing a given treatment. The highly eficient three-dimensional implementation is achieved by using C ++ and OpenMP in a GNU / Linux environment. In the search for an optimization method for EP-based protocols in terms of the number of pulses, considering the damage, the variation of the electroporated tissue over time should be analyzed. Optimization is based on finding the optimal dose-response relationship, that is, the critical pulse (dose) in which electroporated tissue is maximized and damaged tissue (responses) is minimized. The method proposed to find this optimum consists of coupling two mathematicalcomputational models. The ionic pH model is used to calculate the tissue damaged over time. To calculate the evolution of electroporated tissue, a new extended EP model is introduced based on Laplace's nonlinear equation and the Pennes' bioheat equation. Also, an exponential time decay function for the threshold is inclu-ded. The results of this thesis are expected to allow the optimization of electroporation-based herapies to generate more effective treatment plans with fewer adverse effects and lower economic costs. The ultimate purpose of this work is to contribute to improving patients' quality of life. Fil: Marino, Matías Daniel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2020 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6820_Marino

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