Modelos computacionales en el estudio de tumores sólidos : tratamientos basados en campos eléctricos y patrones de crecimiento

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El cáncer es la segunda causa de muerte por enfermedad en el mundo y su incidencia sigue creciendo con el aumento de la contaminació y del envejecimiento del promedio poblacional. Argentina no es la excepción como lo muestran las estadísticas del Ministerio de Salud. A pesar de los grandes avances c...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Luján, Emmanuel
Formato:	Tesis Doctoral
Lenguaje:	Español
Publicado:	2017
Materias:	TUMORES MODELADO IN SILICO MODELADO IN VITRO PH EA IRE ECT GET TUMORS IN SILICO MODELING IN VITRO MODELING
Acceso en línea:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6253_Lujan
Aporte de:	Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires

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Asimismo, se estudia otra línea de investigación que comprende los tratamientos realizados de forma personalizada, y dentro de los mismos aquellos que requieren predicciones precisas del crecimiento tumoral. Por su parte, el desarrollo de modelos matemáticos constituye una herramienta clave en la descripción y predicción de fenómenos biológicos relacionados al cáncer, en particular el estudio de tumores sólidos. En este trabajo se desarrollan modelos consistentes en la formulación de ecuaciones diferenciales altamente no lineales basadas en primeros principios. La inherente complejidad de estos modelos requiere el uso de cálculo numérico intensivo, en un contexto de computación científica de alto rendimiento. Dentro de este marco, son planteadas dos hipótesis centrales: la primera es que el estudio de los parámetros eléctricos utilizados en las terapias antitumorales basadas en campos eléctricos permitiría lograr una mayor eficacia minimizando los efectos secundarios, y la segunda es que es posible mejorar la precisión de la representación de los bordes de infiltración tumoral proveniente de experimentación in vitro entendiendo al tumor como un fluido sometido a un proceso de difusión y convección variables. Con respecto a la primera hipótesis, existen varios tratamientos antitumorales basados en campos eléctricos, entre ellos la Ablación Electrolítica (EA, por sus siglas en inglés) un tratamiento médico usado para la ablación de tumores sólidos consistente en el pasaje de una corriente constante de baja intensidad a través de dos o más electrodos insertados en el tejido, induciendo de esta manera cambios de acidez y alcalinidad que producen la necrosis del tumor; la Electroquimioterapia (ECT, por sus siglas en inglés) consiste en la aplicación de un campo eléctrico pulsante de alta frecuencia combinada con el uso de quimioterapia, provocando un aumento temporario de la permeabilidad de la membrana celular (electroporación), y permitiendo así la penetración de la droga; la Electroporación Irreversible (IRE, por sus siglas en inglés) que induce la muerte celular, generando una ablación precisa de tejido indeseable mediante la administración de pulsos eléctricos que forman poros permanentes en la membrana celular; y la Electro-Transferencia Génica (GET, por sus siglas en inglés) que usa el mismo mecanismo de electroporación que ECT para transferir ADN plasmídico en vez de una droga. Si bien las terapias basadas en campos eléctricos están altamente optimizadas aún subsisten daños colaterales que deben ser minimizados. En este contexto, la obtención de resultados confiables requiere el planeamiento del tratamiento, la búsqueda de relaciones de dosis-respuesta, así como también el estudio de variables que permitan realizar mejoresestimaciones de las zonas tratadas. Encontrar parámetros de dosis-respuesta confiables implica analizar la interacción entre tejidos y campos eléctricos, en particular la inevitable aparición de complejas reacciones químicas inducidas por la electrólisis. El tejido se modela como un electrolito de cuatro especies químicas (H+, OH , Cl y Na+) y el tratamiento como un proceso electrolítico con las respectivas reacciones subyacentes. Se utilizan las ecuaciones de Nernst-Planck para el transporte iónico, Butler-Volmer para determinar la producción de especies cerca de los electrodos, y la ecuación de Penne para el modelado de los efectos térmicos. Los resultados obtenidos muestran una relación entre la carga eléctrica, como representante de la dosis, respecto de daño por pH y del área de tejido electroporada, como representante de la respuesta. En EA, se predice una relación óptima entre el tamaño del tumor a tratar versus la corriente eléctrica y el tiempo de aplicación necesarios para el tratamiento, siendo la carga eléctrica la síntesis de estos dos parámetros. Por otro lado en IRE, ECT y GET, también conocidos como tratamientos basados en campos eléctricos pulsantes (PEF, por sus siglas en inglés), la respuesta depende fundamentalmente del fenómeno de electroporación, y no del pH. En el caso de GET el daño no deseado debido a la electrólisis no puede ser despreciado, los resultados obtenidos muestran que la dosis-respuesta óptima está determinada por la carga eléctrica mínima que produce el máximo volumen electroporado con el mínimo daño del tejido. Finalmente, también se estudian diferentes variables físicas asociadas a estos tratamientos y se propone a la temperatura como un mejor estimador de la zona tratada. Estos resultados podrían tener un impacto significativo en las metodologías de planeamiento del tratamiento de tumores sólidos por campos eléctricos ayudando a mejorar la efectividad de estas terapias. En lo que respecta a la segunda hipótesis, en el crecimiento de gliomas, por ejemplo, son necesarias técnicas que permitan delinear con exactitud las áreas de infiltración tumoral y pronosticar en base a ello las características de su propagación para optimizar tratamientos tales como cirugía o radioterapia. Unas de las principales líneas de investigación que permite representar esos fenómenos usa modelos in vitro e in silico. Estos últimos usan ecuaciones de difusión-reacción que describen la proliferación del tumor y la invasión dentro del tejido periférico. Recientemente también se han presentado modelos cuasi tridimensionales basados en ecuaciones de difusión-convección-reacción para describir el crecimiento e invasión de tumores multicelulares de las líneas de los glioblastomas asumiendo simetría esférica. Dichos modelos han probado ser de relevancia clínica, sin embargo todavía hoy poseen debilidades relacionadas a la caracterización de la heterogeneidad de los bordes de infiltración del tumor a través del tejido. En este trabajo se introdujeron modelos que eliminan la suposición de simetría esférica, que usan convección y difusión variables obtenidas de la experimentación in vitro, realizando las estimaciones de parámetros correspondientes, produciendo de esta manera una generalización de las ecuaciones preexistentes. Los resultados obtenidos, con la correspondiente contrastación experimental, mostraron una descripción más precisa de los bordes de infiltración tumoral, dejando la puerta abierta a la optimización de terapias especializadas. Se espera que los resultados del presente trabajo aporten desde un punto de vista básico a futuras mejoras de tratamientos antitumorales con beneficios a nivel socio-económico y en la calidad de vida de los pacientes.
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En esta tesis se estudia el uso de campos eléctricos para la eliminación de tumores sólidos, lo cual ha resurgido con un éxito considerable en la Comunidad Europea, ya que debido a su alta eficacia y bajos efectos secundarios podría representar una alternativa a los métodos tradicionales como la cirugía, la radio o la quimioterapia. Asimismo, se estudia otra línea de investigación que comprende los tratamientos realizados de forma personalizada, y dentro de los mismos aquellos que requieren predicciones precisas del crecimiento tumoral. Por su parte, el desarrollo de modelos matemáticos constituye una herramienta clave en la descripción y predicción de fenómenos biológicos relacionados al cáncer, en particular el estudio de tumores sólidos. En este trabajo se desarrollan modelos consistentes en la formulación de ecuaciones diferenciales altamente no lineales basadas en primeros principios. La inherente complejidad de estos modelos requiere el uso de cálculo numérico intensivo, en un contexto de computación científica de alto rendimiento. Dentro de este marco, son planteadas dos hipótesis centrales: la primera es que el estudio de los parámetros eléctricos utilizados en las terapias antitumorales basadas en campos eléctricos permitiría lograr una mayor eficacia minimizando los efectos secundarios, y la segunda es que es posible mejorar la precisión de la representación de los bordes de infiltración tumoral proveniente de experimentación in vitro entendiendo al tumor como un fluido sometido a un proceso de difusión y convección variables. Con respecto a la primera hipótesis, existen varios tratamientos antitumorales basados en campos eléctricos, entre ellos la Ablación Electrolítica (EA, por sus siglas en inglés) un tratamiento médico usado para la ablación de tumores sólidos consistente en el pasaje de una corriente constante de baja intensidad a través de dos o más electrodos insertados en el tejido, induciendo de esta manera cambios de acidez y alcalinidad que producen la necrosis del tumor; la Electroquimioterapia (ECT, por sus siglas en inglés) consiste en la aplicación de un campo eléctrico pulsante de alta frecuencia combinada con el uso de quimioterapia, provocando un aumento temporario de la permeabilidad de la membrana celular (electroporación), y permitiendo así la penetración de la droga; la Electroporación Irreversible (IRE, por sus siglas en inglés) que induce la muerte celular, generando una ablación precisa de tejido indeseable mediante la administración de pulsos eléctricos que forman poros permanentes en la membrana celular; y la Electro-Transferencia Génica (GET, por sus siglas en inglés) que usa el mismo mecanismo de electroporación que ECT para transferir ADN plasmídico en vez de una droga. Si bien las terapias basadas en campos eléctricos están altamente optimizadas aún subsisten daños colaterales que deben ser minimizados. En este contexto, la obtención de resultados confiables requiere el planeamiento del tratamiento, la búsqueda de relaciones de dosis-respuesta, así como también el estudio de variables que permitan realizar mejoresestimaciones de las zonas tratadas. Encontrar parámetros de dosis-respuesta confiables implica analizar la interacción entre tejidos y campos eléctricos, en particular la inevitable aparición de complejas reacciones químicas inducidas por la electrólisis. El tejido se modela como un electrolito de cuatro especies químicas (H+, OH , Cl y Na+) y el tratamiento como un proceso electrolítico con las respectivas reacciones subyacentes. Se utilizan las ecuaciones de Nernst-Planck para el transporte iónico, Butler-Volmer para determinar la producción de especies cerca de los electrodos, y la ecuación de Penne para el modelado de los efectos térmicos. Los resultados obtenidos muestran una relación entre la carga eléctrica, como representante de la dosis, respecto de daño por pH y del área de tejido electroporada, como representante de la respuesta. En EA, se predice una relación óptima entre el tamaño del tumor a tratar versus la corriente eléctrica y el tiempo de aplicación necesarios para el tratamiento, siendo la carga eléctrica la síntesis de estos dos parámetros. Por otro lado en IRE, ECT y GET, también conocidos como tratamientos basados en campos eléctricos pulsantes (PEF, por sus siglas en inglés), la respuesta depende fundamentalmente del fenómeno de electroporación, y no del pH. En el caso de GET el daño no deseado debido a la electrólisis no puede ser despreciado, los resultados obtenidos muestran que la dosis-respuesta óptima está determinada por la carga eléctrica mínima que produce el máximo volumen electroporado con el mínimo daño del tejido. Finalmente, también se estudian diferentes variables físicas asociadas a estos tratamientos y se propone a la temperatura como un mejor estimador de la zona tratada. Estos resultados podrían tener un impacto significativo en las metodologías de planeamiento del tratamiento de tumores sólidos por campos eléctricos ayudando a mejorar la efectividad de estas terapias. En lo que respecta a la segunda hipótesis, en el crecimiento de gliomas, por ejemplo, son necesarias técnicas que permitan delinear con exactitud las áreas de infiltración tumoral y pronosticar en base a ello las características de su propagación para optimizar tratamientos tales como cirugía o radioterapia. Unas de las principales líneas de investigación que permite representar esos fenómenos usa modelos in vitro e in silico. Estos últimos usan ecuaciones de difusión-reacción que describen la proliferación del tumor y la invasión dentro del tejido periférico. Recientemente también se han presentado modelos cuasi tridimensionales basados en ecuaciones de difusión-convección-reacción para describir el crecimiento e invasión de tumores multicelulares de las líneas de los glioblastomas asumiendo simetría esférica. Dichos modelos han probado ser de relevancia clínica, sin embargo todavía hoy poseen debilidades relacionadas a la caracterización de la heterogeneidad de los bordes de infiltración del tumor a través del tejido. En este trabajo se introdujeron modelos que eliminan la suposición de simetría esférica, que usan convección y difusión variables obtenidas de la experimentación in vitro, realizando las estimaciones de parámetros correspondientes, produciendo de esta manera una generalización de las ecuaciones preexistentes. Los resultados obtenidos, con la correspondiente contrastación experimental, mostraron una descripción más precisa de los bordes de infiltración tumoral, dejando la puerta abierta a la optimización de terapias especializadas. Se espera que los resultados del presente trabajo aporten desde un punto de vista básico a futuras mejoras de tratamientos antitumorales con beneficios a nivel socio-económico y en la calidad de vida de los pacientes. Cancer is the second leading cause of death in the world and its incidence continues growing with the increase of pollution and population's average age. According to official statistics, Argentina is not an exception. In spite of the important scientific advances that have been achieved in the last years, it is still necessary to find less expensive integral solutions with less side effects. In this thesis, the use of electric fields for solid tumor treatment is studied. These kind of treatments have reappeared in the European Community and, due to its high efficacy and the lack of side effects, could represent an alternative to traditional methods such as surgery, radiotherapy or chemotherapy. Furthermore, another line of research is approached; it includes patient-specific treatments especially those in which accurate predictions of tumoral growth is required. Mathematical modelling is a fundamental tool for describing and predicting cancer related biological phenomena, in particular solid tumors. In this work, the developed models consist in the formulation of first principles non-linear differential equations. The inherent complexity of these models makes it necessary to use intensive numerical calculus in a context of scientific high performance computing. Within this framework, two main hypothesis were raised: on the one hand, the study of electric parameters used in electric field based therapies may achieve a great efficiency minimizing side effects, and on the other hand it is proposed that an accurate representation of the tumoral infiltration edges from in vitro experimentation can be improved depicting the tumor as a fluid over a variable diffusion and convection regime. As regards the first hypothesis, there are a number of antitumoral treatments based on electric fields. One of them is Electrolytic Ablation (EA) used to eliminate solid tumors; it consists in a low-intensity constant current passed through two or more electrodes inserted in the target tissue, causing critical changes in the acidity and alkalinity, inducing tumor necrosis. Another therapy analyzed in this thesis is the Electrochemotherapy (ECT) that is the application of a high-frequency pulse electric field combined with the use of chemotherapy, promoting a temporary increase of the cell membrane permeability (electroporation). The Irreversible Electroporation (IRE) induces cellular death, generating an accurate ablation of the cancerous tissue by the administration of electric pulses that cause permanent pores in the cell membrane. The last therapy considered in this work is the Gene Electro-Transfer (GET) that uses the same electroporation mechanism than ECT to transfer plasmidic DNA instead of a drug. Despite the fact that these therapies based on electric fields are highly optimized, there are still collateral damage that must be minimized. In this context, planning a treatment, dose-response relationships and the study of variables that allow better estimates of the treated areas are required to obtain reliable results. Analyzing the interaction between tissues and electric fields, in particular the unavoidable emergence of complex chemical reactions caused by electrolysis, is necessary to find accurate parameters of dose-response. The tissue is modeled like an electrolyte with four chemical species (H+, OH , Cl and Na+) and the treatment like an electrolytic process with the respective underlying reactions. Nernst-Planck, Butler-Volmer and Penne equations are used for representing ionic transport, species production near the electrodes and modelling of thermal effects, respectively. The obtained results show that there is a connection between electric charge (dose) respect to the pH damage and electroporaded tissue (response). In EA, an optimal relation for destroying a given tumor size in regard to electric current and application time is predicted, being the electric charge the synthesis of these two parameters. On the other hand, in pulse based electric field treatments (PEF): IRE, ECT and GET, the response depends fundamentally on the electroporation phenomenon but not on pH changes. In the case of GET, the unwanted damage due to electrolysis cannot be neglected; obtained results show that optimal dose-response is determined by minimum electric charge that produces maximum electroporated volume with smallest damage in the tissue and plasmids. Finally, different physical variables related to these treatments are analyzed and it is proposed that temperature is a better estimator of the treated area. These results may have significant impact on solid tumor electric field treatment planning methodologies, improving their effectiveness. About the second hypothesis, when considering glioma growth, for example, it is necessary the use of techniques for better tumor infiltration area delineation. These techniques may allow to predict the tumor propagation characteristics in order to optimize treatments such as surgery and radiotherapy. One of the main lines of research that can represent these phenomena is based on in vitro and in silico models. It uses diffusion-reaction equations that describe the tumor proliferation and the invasion inside the peripheral host tissue. Recently, quasi-tridimensional models based on diffusion-convection-reaction equations assuming spherical symmetry that describe growth and invasion of multicellular tumors of the line of glioblastomas have been presented. These models are considered of clinical relevance, albeit there are still weaknesses related to the characterization of the heterogeneity in the limits of the tumor infiltration through the tissue. In this work mathematical models were introduced which generalize existent equations, verified against in vitro experiments. This models remove spherical symmetry assumption, use variable convection and diffusion and utilize appropriate estimated parameters. The obtained results show a more accurate description of the tumoral infiltration limits, potentially leading to optimization of specialized therapies. It is expected that the results of the present study will provide, from a basic point of view, future improvements in antitumor treatments with socioeconomic and patient life quality benefits. Fil: Luján, Emmanuel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2017 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6253_Lujan

Modelos computacionales en el estudio de tumores sólidos : tratamientos basados en campos eléctricos y patrones de crecimiento

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