Regulación y tráfico subcelular del receptor de insulina : implicancias durante la diferenciación celular

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La obesidad y otras disfunciones asociadas al síndrome metabólico tienen unaprevalencia creciente en la actualidad. El aumento de tejido adiposo resulta principalmentede una combinación del aumento del número de adipocitos y el tamaño de los mismos. Enconsecuencia, comprender los mecanismos molecula...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Lago Huvelle, María Amparo
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2017
Materias:
RECEPTOR DE INSULINA
DIFERENCIACION
ADIPOGENESIS
OBESIDAD
METABOLISMO
INSULIN RECEPTOR
DIFFERENTIATION
OBESITY
METABOLISM
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6245_LagoHuvelle
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description La obesidad y otras disfunciones asociadas al síndrome metabólico tienen unaprevalencia creciente en la actualidad. El aumento de tejido adiposo resulta principalmentede una combinación del aumento del número de adipocitos y el tamaño de los mismos. Enconsecuencia, comprender los mecanismos moleculares que regulan la formación del tejidoadiposo resulta de gran utilidad para detener el avance de dichas patologías. La adipogénesis es el proceso durante el cual un fibroblasto comprometido, o preadipocito,se diferencia a adipocito maduro. En este trabajo nos propusimos estudiar elpapel que cumple el receptor de insulina (IR) en esta diferenciación. Tomamos como modelo la línea celular 3T3-L1, formada por preadipocitos que, enlas condiciones adecuadas y bajo el estímulo hormonal correcto, son capaces de diferenciara adipocitos. Demostramos que la correcta modulación de las isoformas de IR (IR-A e IR-B)resulta clave para el desarrollo exitoso de este proceso. Realizamos ensayos de silenciamiento y sobre-expresión de las distintas isoformasde IR. Utilizando la técnica de CRISPR/Cas9, generamos líneas estables deletéreas para IR,las cuales perdieron su capacidad de diferenciar terminalmente. Encontramos que la reexpresióndel receptor en este contexto permite recuperar algunas características clavesque poseen las células diferenciadas. Por otro lado, efectuamos diversos ensayos de manipulación génica con el fin deestudiar la regulación de la localización subcelular de IR. Demostramos que IR puede serdetectado en la fracción nuclear, tanto de células indiferenciadas como terminalmentediferenciadas. Estos resultados refuerzan la importancia de IR en el proceso de diferenciaciónadipocitario y contribuyen a la comprensión de los procesos que llevan a trastornosmetabólicos relacionados con la falla de la acción de dicho receptor.
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spelling todo:tesis_n6245_LagoHuvelle2023-10-03T13:06:35Z Regulación y tráfico subcelular del receptor de insulina : implicancias durante la diferenciación celular Regulation and subcellular trafficking of insulin receptor: implications in cellular differentiation Lago Huvelle, María Amparo RECEPTOR DE INSULINA DIFERENCIACION ADIPOGENESIS OBESIDAD METABOLISMO INSULIN RECEPTOR DIFFERENTIATION ADIPOGENESIS OBESITY METABOLISM La obesidad y otras disfunciones asociadas al síndrome metabólico tienen unaprevalencia creciente en la actualidad. El aumento de tejido adiposo resulta principalmentede una combinación del aumento del número de adipocitos y el tamaño de los mismos. Enconsecuencia, comprender los mecanismos moleculares que regulan la formación del tejidoadiposo resulta de gran utilidad para detener el avance de dichas patologías. La adipogénesis es el proceso durante el cual un fibroblasto comprometido, o preadipocito,se diferencia a adipocito maduro. En este trabajo nos propusimos estudiar elpapel que cumple el receptor de insulina (IR) en esta diferenciación. Tomamos como modelo la línea celular 3T3-L1, formada por preadipocitos que, enlas condiciones adecuadas y bajo el estímulo hormonal correcto, son capaces de diferenciara adipocitos. Demostramos que la correcta modulación de las isoformas de IR (IR-A e IR-B)resulta clave para el desarrollo exitoso de este proceso. Realizamos ensayos de silenciamiento y sobre-expresión de las distintas isoformasde IR. Utilizando la técnica de CRISPR/Cas9, generamos líneas estables deletéreas para IR,las cuales perdieron su capacidad de diferenciar terminalmente. Encontramos que la reexpresióndel receptor en este contexto permite recuperar algunas características clavesque poseen las células diferenciadas. Por otro lado, efectuamos diversos ensayos de manipulación génica con el fin deestudiar la regulación de la localización subcelular de IR. Demostramos que IR puede serdetectado en la fracción nuclear, tanto de células indiferenciadas como terminalmentediferenciadas. Estos resultados refuerzan la importancia de IR en el proceso de diferenciaciónadipocitario y contribuyen a la comprensión de los procesos que llevan a trastornosmetabólicos relacionados con la falla de la acción de dicho receptor. Obesity and other dysfunctions related to metabolic syndrome have a raisingprevalence. The increase in adiposity results from an upsurge in both adipocyte number andsize of individual fat cells. Consequently, understanding the molecular mechanismsregulating adipose formation should provide valuable information in the fight to combat thegrowing incidence of these pathologies. Adipogenesis is the differentiation of fibroblast like preadipocytes into matureadipocytes. In this work, we aim to study the role of insulin receptor (IR) in this process. We chose 3T3-L1 preadipocytes, a cell line model that, under appropriate hormonalcontrol and experimental manipulation, is capable of differentiating into mature adipocytes. We showed that appropriate modulation of IR isoforms (IR-A and IR-B) is a key step toachieve a successful differentiation process. We performed silencing and overexpression of IR mRNA isoforms. Using CRISPR/Cas9 technology, we generated stable IR KO cells, which were incapable ofachieving terminal differentiation. We found that re-expressing IR in this context allowedthem to recover some crucial characteristics of differentiated cells. On the other hand, we performed genetic manipulation assays to study the regulationof IR subcellular localization. We showed that IR can be detected in nuclear fraction of bothpreadipocytes and mature adipocytes. These results reinforce the importance of IR in the adipocyte differentiation processand help understanding the mechanisms which lead to metabolic disorders related to IRaction failure. Fil: Lago Huvelle, María Amparo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2017 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6245_LagoHuvelle

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