Rol de la proteína A en la activación y regulación de la sobrevida de neutrófilos durante las infecciones por Staphylococcus aureus

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Staphylococcus aureus es un patógeno oportunista el cual posee múltiplesmecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune del huésped y una variedad defactores de virulencia que contribuyen al desarrollo de infección en diversos sitios. Lasinfecciones por S. aureus se caracterizan por una fuerte...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Garófalo, Ailin Natalia
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2016
Materias:
STAPHYLOCOCCUS AUREUS
PROTEINA A
NEUTROFILOS
INFLAMACION
MORTALIDAD
PROTEIN A
NEUTROPHILS
INFLAMMATION
MORTALITY
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6097_Garofalo
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Staphylococcus aureus es un patógeno oportunista el cual posee múltiplesmecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune del huésped y una variedad defactores de virulencia que contribuyen al desarrollo de infección en diversos sitios. Lasinfecciones por S. aureus se caracterizan por una fuerte respuesta inflamatoria mediada porla presencia de neutrófilos que son reclutados al sitio de la infección. Se ha demostrado el rolcrítico de la proteína A (SpA) en el desarrollo de neumonía mediante la inducción de lascascadas de señalización de TNF-α e IFN-β, las cuales conducen a la producción demediadores inflamatorios y al reclutamiento de neutrófilos. Asimismo SpA induce cascadasde señalización pro-inflamatorias en células mieloides y en células no inmunes. El objetivo general del presente trabajo fue determinar el rol de la proteína A de S. aureus en la activación y secreción de mediadores pro-inflamatorios en neutrófiloshumanos así como su capacidad de regular la sobrevida de los mismos. Se demostró que S. aureus y la proteína A contribuyen a modular el perfil inflamatorio de los neutrófilos enforma temprana mediante la inducción de citoquinas inflamatorias y quimioquinas. S. aureusindujo la activación de MAPKs contribuyendo a la producción de IL-8 y TNF-α por losneutrófilos. El estímulo con S. aureus provocó además la expresión sostenida de señalespro-inflamatorias hasta las 22 horas luego de la estimulación. La exposición prolongada delos neutrófilos a S. aureus indujo un aumento en los niveles de mortalidad y cambios en laproporción de neutrófilos apoptóticos/necróticos con un incremento de la proporción denecrosis. No obstante, la expresión de SpA resultó crítica para prevenir parcialmente lanecrosis masiva de los neutrófilos favoreciendo la muerte por apoptosis. Nuestros resultadossugieren que la proteína A de S. aureus desempeñaría un rol pro-inflamatorio durante elencuentro inicial con los neutrófilos lo cual contribuiría a la inducción de un microambientepro-inflamatorio incrementando la sobrevida de los neutrófilos. En estadios posteriores, laexpresión de proteína A desempeñaría un rol anti-inflamatorio ya que contribuiría a prevenirla necrosis masiva y disminuir los efectos deletéreos que la inflamación exacerbada podríatener sobre la bacteria.
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Se ha demostrado el rolcrítico de la proteína A (SpA) en el desarrollo de neumonía mediante la inducción de lascascadas de señalización de TNF-α e IFN-β, las cuales conducen a la producción demediadores inflamatorios y al reclutamiento de neutrófilos. Asimismo SpA induce cascadasde señalización pro-inflamatorias en células mieloides y en células no inmunes. El objetivo general del presente trabajo fue determinar el rol de la proteína A de S. aureus en la activación y secreción de mediadores pro-inflamatorios en neutrófiloshumanos así como su capacidad de regular la sobrevida de los mismos. Se demostró que S. aureus y la proteína A contribuyen a modular el perfil inflamatorio de los neutrófilos enforma temprana mediante la inducción de citoquinas inflamatorias y quimioquinas. S. aureusindujo la activación de MAPKs contribuyendo a la producción de IL-8 y TNF-α por losneutrófilos. El estímulo con S. aureus provocó además la expresión sostenida de señalespro-inflamatorias hasta las 22 horas luego de la estimulación. La exposición prolongada delos neutrófilos a S. aureus indujo un aumento en los niveles de mortalidad y cambios en laproporción de neutrófilos apoptóticos/necróticos con un incremento de la proporción denecrosis. No obstante, la expresión de SpA resultó crítica para prevenir parcialmente lanecrosis masiva de los neutrófilos favoreciendo la muerte por apoptosis. Nuestros resultadossugieren que la proteína A de S. aureus desempeñaría un rol pro-inflamatorio durante elencuentro inicial con los neutrófilos lo cual contribuiría a la inducción de un microambientepro-inflamatorio incrementando la sobrevida de los neutrófilos. En estadios posteriores, laexpresión de proteína A desempeñaría un rol anti-inflamatorio ya que contribuiría a prevenirla necrosis masiva y disminuir los efectos deletéreos que la inflamación exacerbada podríatener sobre la bacteria. Staphylococcus aureus is an opportunistic pathogen with multiple mechanisms to evadethe host immune response and a variety of virulence factors that contribute to thedevelopment of infection at different host niches. S. aureus infections are characterized by astrong inflammatory response that leads to the recruitment of neutrophils to the site ofinfection. The critical role of protein A (SpA) in the development of pneumonia mediated by TNF-α and IFN-β signaling cascadas, which lead to the production of inflammatory mediatorsand neutrophil recruitment, has been previously demostrated. SpA also induces proinflammatorysignaling cascades in myeloid cells and non-immune cells. The aim of this study was to determine the role of S. aureus protein A in the activationand secretion of pro-inflammatory mediators by human neutrophils as well as its capability toregulate neutrophil survival. We demonstrated that S. aureus and protein A contributed tomodulate the early inflammatory response of neutrophils by inducing inflammatory cytokinesand chemokines. S. aureus induced MAPKs activation which contributed to the production of IL-8 and TNF-α by neutrophils. S. aureus induced sustained production of pro-inflammatorysignals up to 22 hours after stimulation. Prolonged exposure of neutrophils to S. aureuscaused an increase in mortality levels and induced changes in the ratio of apoptotic/necroticneutrophils with an increased proportion of necrosis. Nonetheless, the expression of SpA wascritical to partially prevent massive neutrophil necrosis promoting death through apoptosis. These results suggest that S. aureus protein A may play a pro-inflammatory role during theinitial encounter with neutrophils which contribute to the induction of a pro-inflammatorymicroenvironment increasing of survival neutrophils. At later stages, protein A expression mayplay an anti-inflammatory role would contribute to prevent massive necrosis of neutrophilsand ameliorate the deleterious effects of inflammation in bacterial survival. Fil: Garófalo, Ailin Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2016 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6097_Garofalo

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