Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga

Mostrar todas las versiones(3)

El óxido nítrico (NO) es un radical libre altamente reactivo, que puede actuar comomensajero intracelular e influir en el desarrollo tumoral. Resultados de nuestro grupo deinvestigación indican que la expresión de la enzima óxido nítrico (NO) sintasa inducible (iNOS) en tumores vesicales humanos es...

Descripción completa

Guardado en:
Detalles Bibliográficos
Autor principal: Belgorosky, Denise
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2016
Materias:
OXIDO NITRICO
CANCER DE VEJIGA
INOS
NITRIC OXIDE
BLADDER CANCER
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5957_Belgorosky
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id todo:tesis_n5957_Belgorosky
record_format dspace
institution Universidad de Buenos Aires
institution_str I-28
repository_str R-134
collection Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA)
language Español
orig_language_str_mv Español
topic OXIDO NITRICO
CANCER DE VEJIGA
INOS
NITRIC OXIDE
BLADDER CANCER
INOS
spellingShingle OXIDO NITRICO
CANCER DE VEJIGA
INOS
NITRIC OXIDE
BLADDER CANCER
INOS
Belgorosky, Denise
Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga
topic_facet OXIDO NITRICO
CANCER DE VEJIGA
INOS
NITRIC OXIDE
BLADDER CANCER
INOS
description El óxido nítrico (NO) es un radical libre altamente reactivo, que puede actuar comomensajero intracelular e influir en el desarrollo tumoral. Resultados de nuestro grupo deinvestigación indican que la expresión de la enzima óxido nítrico (NO) sintasa inducible (iNOS) en tumores vesicales humanos es un factor de mal pronóstico que se asocia conrecurrencias más tempranas y con un mayor grado histológico. Teniendo en cuenta que iNOS no se expresa en el urotelio vesical de individuossanos, y que es una entidad clave del proceso inflamatorio, característico del cáncer devejiga (CaV), surgió la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede ser un blancoterapéutico para pacientes cuyos tumores expresen iNOS. Para analizar esta hipótesis comenzamos estudiando el rol del NO comoconsecuencia de la expresión de iNOS, en la progresión del CaV. Para ello utilizamos unmodelo murino de CaV que imita muy bien la patología en humanos. Cuando las líneascelulares MB49 y MB49-I son inoculadas en la vejiga de ratones singeneicos generantumores no invasores del musculo (NMI) y tumores invasores del músculo detrusor (MI),respectivamente. La línea invasora MB49-I, expresa altos niveles de iNOS, y enconsecuencia mayores niveles de NO, comparado con la línea MB49. Asimismo, poseeincrementados varios pasos del proceso de invasión y metástasis como es su capacidadde migración e invasión, la actividad de enzimas proteolíticas, y la capacidad de generarmetástasis pulmonares. Detectamos que el NO es un factor de sobrevida para células de CaV, queexpresan iNOS y que al inhibirlo, se reduce la activación de vías de proliferación comola vía de las MAPK, y parámetros de progresión tumoral como la producción de enzimasproteolíticas, migración, angiogénesis y el crecimiento metástatico en pulmón. Analizamos, por otra parte las consecuencias de la inhibición de iNOS en elcrecimiento tumoral empleando tres estrategias. La primera fue evaluar la actividad de L-NAME (inhibidor farmacológico pan NOS) de manera sistémica en ratones portadoresde tumores de vejiga creciendo en el subcutáneo o en la vejiga de ratones singeneicos. La segunda, fue también una inhibición farmacológica, utilizando el inhibidor específicode iNOS 1400w, en forma local, y la tercera aproximación involucró el silenciamientogenético de la enzima iNOS en la línea invasora. Las tres estrategias mostraronresultados similares demostrando que tanto L-NAME sistémico, como 1400w local y laablación genética reducen significativamente el crecimiento tumoral de células queexpresan iNOS. Asimismo, hemos demostrado que los niveles urinarios de NO, determinadoscomo nitrito, son un marcador de seguimiento en tumores de vejiga, y que la disminuciónde dichos niveles está asociado a una respuesta a tratamiento. Es así que proponemos que la inhibición de la actividad iNOS sería una terapiapromisoria para pacientes cuyos tumores expresen la enzima.
format Tesis Doctoral
author Belgorosky, Denise
author_facet Belgorosky, Denise
author_sort Belgorosky, Denise
title Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga
title_short Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga
title_full Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga
title_fullStr Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga
title_full_unstemmed Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga
title_sort rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga
publishDate 2016
url https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5957_Belgorosky
work_keys_str_mv AT belgoroskydenise roldeloxidonitricoenlaprogresiondelcancerdevejiga
AT belgoroskydenise roleofnitricoxideintheprogressionofbladdercancer
_version_ 1782030730151329792
spelling todo:tesis_n5957_Belgorosky2023-10-03T13:03:15Z Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga Role of nitric oxide in the progression of bladder cancer Belgorosky, Denise OXIDO NITRICO CANCER DE VEJIGA INOS NITRIC OXIDE BLADDER CANCER INOS El óxido nítrico (NO) es un radical libre altamente reactivo, que puede actuar comomensajero intracelular e influir en el desarrollo tumoral. Resultados de nuestro grupo deinvestigación indican que la expresión de la enzima óxido nítrico (NO) sintasa inducible (iNOS) en tumores vesicales humanos es un factor de mal pronóstico que se asocia conrecurrencias más tempranas y con un mayor grado histológico. Teniendo en cuenta que iNOS no se expresa en el urotelio vesical de individuossanos, y que es una entidad clave del proceso inflamatorio, característico del cáncer devejiga (CaV), surgió la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede ser un blancoterapéutico para pacientes cuyos tumores expresen iNOS. Para analizar esta hipótesis comenzamos estudiando el rol del NO comoconsecuencia de la expresión de iNOS, en la progresión del CaV. Para ello utilizamos unmodelo murino de CaV que imita muy bien la patología en humanos. Cuando las líneascelulares MB49 y MB49-I son inoculadas en la vejiga de ratones singeneicos generantumores no invasores del musculo (NMI) y tumores invasores del músculo detrusor (MI),respectivamente. La línea invasora MB49-I, expresa altos niveles de iNOS, y enconsecuencia mayores niveles de NO, comparado con la línea MB49. Asimismo, poseeincrementados varios pasos del proceso de invasión y metástasis como es su capacidadde migración e invasión, la actividad de enzimas proteolíticas, y la capacidad de generarmetástasis pulmonares. Detectamos que el NO es un factor de sobrevida para células de CaV, queexpresan iNOS y que al inhibirlo, se reduce la activación de vías de proliferación comola vía de las MAPK, y parámetros de progresión tumoral como la producción de enzimasproteolíticas, migración, angiogénesis y el crecimiento metástatico en pulmón. Analizamos, por otra parte las consecuencias de la inhibición de iNOS en elcrecimiento tumoral empleando tres estrategias. La primera fue evaluar la actividad de L-NAME (inhibidor farmacológico pan NOS) de manera sistémica en ratones portadoresde tumores de vejiga creciendo en el subcutáneo o en la vejiga de ratones singeneicos. La segunda, fue también una inhibición farmacológica, utilizando el inhibidor específicode iNOS 1400w, en forma local, y la tercera aproximación involucró el silenciamientogenético de la enzima iNOS en la línea invasora. Las tres estrategias mostraronresultados similares demostrando que tanto L-NAME sistémico, como 1400w local y laablación genética reducen significativamente el crecimiento tumoral de células queexpresan iNOS. Asimismo, hemos demostrado que los niveles urinarios de NO, determinadoscomo nitrito, son un marcador de seguimiento en tumores de vejiga, y que la disminuciónde dichos niveles está asociado a una respuesta a tratamiento. Es así que proponemos que la inhibición de la actividad iNOS sería una terapiapromisoria para pacientes cuyos tumores expresen la enzima. Nitric oxide (NO) is a highly reactive free radical, which may act as an intracellularmessenger and influence tumor development. Results of our research group indicate thatthe nitric oxide (NO) production through inducible nitric oxide synthase (iNOS) expressionis a poor prognostic factor associated to earlier recurrences and progression in patientswith bladder cancer (Bca). Since iNOS it is not express in bladder urothelium of healthy individuals, and it isa key on inflammatory processes, -characteristic of Bca-, we hypothesize that theinhibition of this enzyme may be a therapeutic target for Bca patients whose tumorsexpress iNOS. To test this hypothesis we began studying the role of NO produced by iNOS, in Bca progression. We used a murine Bca model that mimics well the pathology in humans. When Bca cell lines MB49 and MB49-I were inoculated in bladders of syngeneic mice,non-muscle invasive tumors (NMI) and invasive muscle tumors (MI), respectively, weregenerated. Invasive MB49-I cell line expressed high levels of iNOS and therefore higherlevels of NO, compared with MB49. Several properties involved in metastases andinvasion such as the activity of proteolytic enzymes, migration ability and angiogénesiswere higher in the invasive line. We detected that NO is a survival factor for Bca cells that express iNOS, and thatinhibition of NO, reduced proliferation pathways, such as MAPK and parameters involvedin tumor progression, like the activity of metalloproteinase, migration, angiogénesis andmetastases development. We also analyze the consequences of iNOS inhibition in tumor growth, using threedifferent strategies. The first one was administered systemically, L-NAME (pan NOSpharmacological inhibitor). The second one consisted on using 1400w (specificpharmacological iNOS inhibitor) directly on the bladder, and the third approach involvediNOS gene silencing in the invasive line. The three strategies showed similar results,demonstrating that systemically L-NAME, intravesical 1400w and iNOS genetic ablation,significantly reduced tumor growth of Bca cells. Several substances have been described as markers to monitor or predict patientswith Bca, but none of them has proved to be useful enough. We have shown urinary levelsof NO determined as nitrite, are a marker for monitoring bladder tumors and theirreduction is associated with response to treatment. In conclusion, we propose iNOS inhibition as a promising therapy for Bca patientswhose tumors express the enzyme. Fil: Belgorosky, Denise. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2016 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5957_Belgorosky

Ejemplares similares