Nuevos aspectos de la regulación endocrina y paracrina de la producción gonadal de inhibinas y activina A

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Las inhibinas y activinas, son glicoproteínas diméricas formadas por subunidades α y β. Las inhibinas, producidas en las células de la granulosa en el ovario y en las células de Sertoli (CS) en el testículo, han sido aisladas por su capacidad de inhibir selectivamente la producciónde la hormona folí...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Andreone, Luz
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2014
Materias:
INHIBINA B
ACTIVINA A
CELULAS DE SERTOLI
FOLICULOS ANTRALES TEMPRANOS
FSH
VARIANTES GLICOSILADAS
25-HIDROXICOLESTEROL
INHIBIN B
ACTIVIN A
SERTOLI CELL
EARLY ANTRAL FOLLICLES
GLYCOSYLATION VARIANTS
25-HYDROXYCHOLESTEROL
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5646_Andreone
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Las inhibinas y activinas, son glicoproteínas diméricas formadas por subunidades α y β. Las inhibinas, producidas en las células de la granulosa en el ovario y en las células de Sertoli (CS) en el testículo, han sido aisladas por su capacidad de inhibir selectivamente la producciónde la hormona folículo estimulante (FSH) en el gonadotropo. Las activinas, potentesestimuladores de la síntesis y secreción de FSH, actúan además como factores de crecimiento endistintos tipos celulares. Ambos factores resultan esenciales en la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. El presente trabajo de Tesis tuvo como objetivo esclarecer, utilizando diferentes modelosexperimentales, nuevos mecanismos de regulación involucrados en la expresión de lassubunidades de inhibina/activina (α, βA y βB) y la producción de inhibinas y activina A encélulas ováricas y testiculares. Los resultados obtenidos en cultivos de folículos antrales tempranos de rata, evidenciaronla importancia de la interacción de los distintos tipos celulares para mantener el predominio dela inhibina B en los primeros estadios del desarrollo folicular. Asimismo, permitieron describirel efecto modulador diferencial del entorno esteroideo intrafolicular y su interacción con la FSHsobre la producción de inhibinas y activina A. Un hallazgo particularmente original fue laacción regulatoria del 25-hidroxicolesterol sobre la expresión de estos péptidos. Los estudios realizados en cultivos de CS de rata demostraron que la acción de FSH y defactores paracrinos sobre la producción de inhibinas y activina A varía de acuerdo al grado demaduración de la gonada. En la CS inmadura, factores provenientes de las células peritubularestendrían un papel importante en el sostenimiento de la alta producción de inhibina Bcaracterística de esta etapa del desarrollo. En las CS en estadios avanzados de maduración, la FSH, en forma conjunta con factores provenientes de las células germinales, constituiría elestímulo más relevante para estimular la producción de inhibina B. La FSH se sintetiza y secreta como una familia de variantes de glicosilación, las cualesdifieren en la composición de sus oligosacáridos y en la capacidad de inducción de respuestasbiológicas. Los estudios in vitro realizados en CS en estadios avanzados de maduracióndemostraron que el grado de sialilación y complejidad de los oligosacáridos presentes en la FSHsería un factor regulatorio adicional de la producción de inhibinas en la gonada masculina. Finalmente, la incapacidad de producir inhibina B in vivo observada en un paciente conun desorden del desarrollo sexual, impulsó el estudio de factores inhibitorios de la producciónde inhibinas en cultivos de túbulos seminíferos humanos y CS de rata. Los resultados obtenidos en el presente trabajo de Tesis contribuyen a esclarecer losmecanismos de regulación de la producción de inhibinas y activina A en la gonada y confirmanel valor de estos péptidos como marcadores de la función ovárica y testicular.
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Ambos factores resultan esenciales en la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. El presente trabajo de Tesis tuvo como objetivo esclarecer, utilizando diferentes modelosexperimentales, nuevos mecanismos de regulación involucrados en la expresión de lassubunidades de inhibina/activina (α, βA y βB) y la producción de inhibinas y activina A encélulas ováricas y testiculares. Los resultados obtenidos en cultivos de folículos antrales tempranos de rata, evidenciaronla importancia de la interacción de los distintos tipos celulares para mantener el predominio dela inhibina B en los primeros estadios del desarrollo folicular. Asimismo, permitieron describirel efecto modulador diferencial del entorno esteroideo intrafolicular y su interacción con la FSHsobre la producción de inhibinas y activina A. Un hallazgo particularmente original fue laacción regulatoria del 25-hidroxicolesterol sobre la expresión de estos péptidos. Los estudios realizados en cultivos de CS de rata demostraron que la acción de FSH y defactores paracrinos sobre la producción de inhibinas y activina A varía de acuerdo al grado demaduración de la gonada. En la CS inmadura, factores provenientes de las células peritubularestendrían un papel importante en el sostenimiento de la alta producción de inhibina Bcaracterística de esta etapa del desarrollo. En las CS en estadios avanzados de maduración, la FSH, en forma conjunta con factores provenientes de las células germinales, constituiría elestímulo más relevante para estimular la producción de inhibina B. La FSH se sintetiza y secreta como una familia de variantes de glicosilación, las cualesdifieren en la composición de sus oligosacáridos y en la capacidad de inducción de respuestasbiológicas. Los estudios in vitro realizados en CS en estadios avanzados de maduracióndemostraron que el grado de sialilación y complejidad de los oligosacáridos presentes en la FSHsería un factor regulatorio adicional de la producción de inhibinas en la gonada masculina. Finalmente, la incapacidad de producir inhibina B in vivo observada en un paciente conun desorden del desarrollo sexual, impulsó el estudio de factores inhibitorios de la producciónde inhibinas en cultivos de túbulos seminíferos humanos y CS de rata. Los resultados obtenidos en el presente trabajo de Tesis contribuyen a esclarecer losmecanismos de regulación de la producción de inhibinas y activina A en la gonada y confirmanel valor de estos péptidos como marcadores de la función ovárica y testicular. Inhibins and activins are structurally related dimeric glycoproteins composed of α and/orβ subunits. Inhibins, produced by granulosa cells in the ovaries and in Sertoli cells (SC) in thetestes, were isolated on the basis of their capacity to specifically suppress follicle stimulatinghormone (FSH) secretion by the gonadotropes. Activins are potent stimulators of FSH synthesisand secretion and they act as growth factors on different cell types. Both peptides are essentialfor the modulation of the hypothalamic–pituitary–gonadal axis function. The present study was aimed at elucidating, using different in vitro experimental models,new regulatory mechanisms involved in inhibin/activin subunit (α, βA y βB) expression as wellas inhibins and activin A production in ovarian and testicular cells. The results obtained in cultured rat early antral follicles, revealed the importance of theinteraction among different types of follicular cells to sustain the predominance of inhibin B atearly stages of follicular development. Furthermore, the results showed that the complexinterplay between FSH and the steroid follicular microenvironment differentially modulate thegene expression of inhibin/activin subunits, their assembly and secretion. In addition, a novelmodulatory action of 25-hydroxycholesterol on inhibin/activin follicular expression wasdescribed. The studies carried on using rat SC cultures demonstrated that the action of FSH andparacrine factors on inhibin and activina A production varies according to the stage of gonadalmaturation. Factors produced by peritubular cells might have an important role in sustainingthe high production of inhibin B in the immature SC. At later stages of SC maturation, FSH andfactors derived from germ cells, constitute the most relevant stimulus for modulating inhibin Bproduction. FSH is synthesized and secreted as a family of glycosylation variants, which differ in theiroligosaccharide composition and in their ability to induce biological responses. The in vitrostudies performed in SC at more advanced stages of maturation demonstrated that thesialylation degree as well as the complexity of oligosaccharides present in the FSH moleculeshould be considered as additional factors in the modulation of inhibin production in thepubertal male gonad. In the last section of this study, the incapacity to produce inhibin B in vivo, observed in apatient with a disorder of sex development, led us to study inhibitory factors of inhibinproduction in cultured human seminiferous tubules and rat SC. The results obtained herein contribute to deepen the knowledge of the regulatorymechanisms underlying inhibins and activin A production, confirming their usefulness asperipheral markers of ovarian and testicular function from birth to adulthood. Fil: Andreone, Luz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2014-11-11 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5646_Andreone

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