Estudios de glicosidación para la obtención estereoselectiva de alfa-D-galactofuranósidos 1,2-cis. Aplicación a la síntesis del trisacárido constituyente del polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae 22 F}
El mayor obstáculo en glicobiología lo constituye la falta de oligosacáridos yglicoconjugados puros y bien definidos, difíciles de obtener a partir de fuentesnaturales. La síntesis de oligosacáridos toma relevancia siendo fundamental lareacción de glicosidación. En los últimos años se han realizado...
Guardado en:
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| Formato: | Tesis Doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2013
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| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5525_Gola |
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El mayor obstáculo en glicobiología lo constituye la falta de oligosacáridos yglicoconjugados puros y bien definidos, difíciles de obtener a partir de fuentesnaturales. La síntesis de oligosacáridos toma relevancia siendo fundamental lareacción de glicosidación. En los últimos años se han realizado esfuerzos sintéticosprincipalmente enfocados en la preparación estereoselectiva de derivadospiranósicos, mientras que los estudios sobre furanosilación estereoselectiva son máslimitados. En particular, los oligosacáridos que contienen galactofuranosa handespertado gran atención ya que dicha unidad, ausente en mamíferos, se encuentrapresente en muchos microorganismos patógenos, siendo el metabolismo de la Galfun potencial blanco terapéutico. Los enlaces β-D-galactofuranósicos se obtienen fácilmente por participaciónanquimérica mientras que la síntesis diastereoselectiva de α-D-galactofuranósidos 1,2-cis es más difícil de alcanzar, y no se dispone, hasta el momento, de ningúnmétodo general. Este trabajo de tesis se enfocó en desarrollar metodologías sintéticaspara la obtención estereoselectiva de enlaces α-D-galactofuranósidos 1,2-cis y suaplicación a la síntesis de oligosacáridos. Con ese fin, se evaluó la asistenciaanquimérica provista por el novedoso auxiliar quiral ((S)-1-fenil-2-(fenilsulfanil)etil) en O-2 de donores de galactofuranosilo armado o desarmado sobre aceptoresprecursores de microorganismos patógenos. Se realizó, además, un estudio de lainfluencia del solvente en la reacción de glicosidación de tricloroacetimidato de O- [2,3,5,6-tetra-O-bencil-β-D-galactofuranosilo] sobre los aceptores antes utilizados. Finalmente, a partir de la evaluación de la influencia de los grupos protectores de O-3de donores de α-D-Galf, se sintetizó el trisacárido α-D-Glcp-(1→3)-α-D-Galf-(1→2)-α- L-Rhap, constituyente del polisacárido capsular de S. pneumoniae 22F con muy buenrendimiento y diastereoselectividad completa. Este el primer ejemplo de síntesis de unoligosacárido patogénico que contiene una unidad de α-D-Galf interna. Palabras claves: D-galactofuranosa; glicosidación; 1,2-cis; tricloroacetimidato; auxiliar quiral;efectos de solvente; grupos protectores; oligosacáridos; Streptococcus pneumoniae 22F. |
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todo:tesis_n5525_Gola2023-10-03T12:58:16Z Estudios de glicosidación para la obtención estereoselectiva de alfa-D-galactofuranósidos 1,2-cis. Aplicación a la síntesis del trisacárido constituyente del polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae 22 F} Glycosylation studies for the stereoselective synthesis of alfa-D-galactofuranosides 1,2-cis. Application to the synthesis of the trisaccharide constituent of Streptococcus pneumoniae 22f capsular polysaccharide Gola, Gabriel Francisco D-GALACTOFURANOSA GLICOSIDACION 1,2-CIS TRICLOROACETIMIDATO AUXILIAR QUIRAL EFECTOS DE SOLVENTE GRUPOS PROTECTORES OLIGOSACARIDOS STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE 22F D-GALACTOFURANOSE GLYCOSYLATION 1,2-CIS TRICHLOROACETIMIDATE CHIRAL AUXILIARIES SOLVENT EFFECTS PROTECTING GROUPS OLIGOSACCARIDE STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE 22F El mayor obstáculo en glicobiología lo constituye la falta de oligosacáridos yglicoconjugados puros y bien definidos, difíciles de obtener a partir de fuentesnaturales. La síntesis de oligosacáridos toma relevancia siendo fundamental lareacción de glicosidación. En los últimos años se han realizado esfuerzos sintéticosprincipalmente enfocados en la preparación estereoselectiva de derivadospiranósicos, mientras que los estudios sobre furanosilación estereoselectiva son máslimitados. En particular, los oligosacáridos que contienen galactofuranosa handespertado gran atención ya que dicha unidad, ausente en mamíferos, se encuentrapresente en muchos microorganismos patógenos, siendo el metabolismo de la Galfun potencial blanco terapéutico. Los enlaces β-D-galactofuranósicos se obtienen fácilmente por participaciónanquimérica mientras que la síntesis diastereoselectiva de α-D-galactofuranósidos 1,2-cis es más difícil de alcanzar, y no se dispone, hasta el momento, de ningúnmétodo general. Este trabajo de tesis se enfocó en desarrollar metodologías sintéticaspara la obtención estereoselectiva de enlaces α-D-galactofuranósidos 1,2-cis y suaplicación a la síntesis de oligosacáridos. Con ese fin, se evaluó la asistenciaanquimérica provista por el novedoso auxiliar quiral ((S)-1-fenil-2-(fenilsulfanil)etil) en O-2 de donores de galactofuranosilo armado o desarmado sobre aceptoresprecursores de microorganismos patógenos. Se realizó, además, un estudio de lainfluencia del solvente en la reacción de glicosidación de tricloroacetimidato de O- [2,3,5,6-tetra-O-bencil-β-D-galactofuranosilo] sobre los aceptores antes utilizados. Finalmente, a partir de la evaluación de la influencia de los grupos protectores de O-3de donores de α-D-Galf, se sintetizó el trisacárido α-D-Glcp-(1→3)-α-D-Galf-(1→2)-α- L-Rhap, constituyente del polisacárido capsular de S. pneumoniae 22F con muy buenrendimiento y diastereoselectividad completa. Este el primer ejemplo de síntesis de unoligosacárido patogénico que contiene una unidad de α-D-Galf interna. Palabras claves: D-galactofuranosa; glicosidación; 1,2-cis; tricloroacetimidato; auxiliar quiral;efectos de solvente; grupos protectores; oligosacáridos; Streptococcus pneumoniae 22F. The lack of pure and well defined oligosaccharides and glycoconjugates whichare difficult to obtain from natural sources, is a major obstacle in glycobiology. Thesynthesis of oligosaccharides become relevant and the glycosylation reaction iscrucial. Synthetic efforts in the field have been pursued mainly focused on thestereoselective preparation of pyranose derivatives while studies on stereoselectivefuranosylation are more limited. In particular, oligosaccharides containinggalactofuranose have attracted much attention since this unit is absent in mammalsand it has been found in many pathogenic microorganisms, turning the D-Galfmetabolism into a potential therapeutic target. The β-D-galactofuranoside linkages are easily obtained by anchimericparticipation, whereas the diastereoselective synthesis of 1,2-cis α-Dgalactofuranosidesis more difficult to achieve. No general method is available so far. This thesis focuses on developing synthetic methodologies for stereoselectiveconstruction of 1,2-cis α-D-galactofuranosides linkages and the application tooligosaccharides synthesis. For that purpose, anchimeric assistance provided by achiral auxiliary ((S)-1-phenyl-2-(phenylsulfanyl)ethyl) at O-2 of armed or disarmedgalactofuranosyl donors was evaluated on acceptors which are precursors ofpathogenic microorganisms. Studies on the influence of the solvent in theglycosylation reaction of O-[2,3,5,6-tetra-O-benzyl-β-D-galactofuranoside]trichloroacetimidate with the acceptors previously employed were performed. Finally,the influence of the protecting group substitution on O-3 of α-D-Galf donors wasevaluated. The trisaccharide α-D-Glcp-(1→3)-α-D-Galf-(1→2)-α-L-Rhap, constituent of S. pneumoniae 22F capsular polysaccharide, was synthesized in high yield and in acomplete diastereoselective manner. This is the first example of synthesis of apathogenic oligosaccharide containing an internal α-D-Galf unit. Keywords: D-galactofuranose; glycosylation; 1,2-cis; trichloroacetimidate; chiral auxiliaries;solvent effects; protecting groups; oligosaccaride; Streptococcus pneumoniae 22F Fil: Gola, Gabriel Francisco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2013 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5525_Gola |