Mecanismos moleculares involucrados en la secreción de IL-1ß por los neutrófilos humanos

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La interleuquina-1β (IL-1β) es una citoquina proinflamatoria central en procesos fisiopatológicos, sintetizada como un precursor (proIL-1β) que debe ser procesado proteolíticamente para la generación de su forma activa. En esta Tesis determinamos que los neutrófilos humanos altamente purificados lib...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Gabelloni, María Laura
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2011
Materias:
NEUTROFILO
IL-1SS
CASPASA-1
INFLAMACION
INMUNIDAD INNATA
ATP
ACIDO URICO
NEUTROPHIL
CASPASE-1
INFLAMMATION
INNATE IMMUNITY
URIC ACID
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5038_Gabelloni
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling todo:tesis_n5038_Gabelloni2023-10-03T12:53:03Z Mecanismos moleculares involucrados en la secreción de IL-1ß por los neutrófilos humanos Molecular mechanisms involved in IL-1ß secretion by human neutrophils Gabelloni, María Laura NEUTROFILO IL-1SS CASPASA-1 INFLAMACION INMUNIDAD INNATA ATP ACIDO URICO NEUTROPHIL IL-1SS CASPASE-1 INFLAMMATION INNATE IMMUNITY ATP URIC ACID La interleuquina-1β (IL-1β) es una citoquina proinflamatoria central en procesos fisiopatológicos, sintetizada como un precursor (proIL-1β) que debe ser procesado proteolíticamente para la generación de su forma activa. En esta Tesis determinamos que los neutrófilos humanos altamente purificados liberan IL-1β en respuesta a estímulos infecciosos como el lipopolisacárido (LPS) y estériles, como los cristales de urato monosódico (MSU), así como también frente al primado con LPS y posterior estimulación con ATP. Los efectos de inhibidores específicos y la capacidad de los agonistas de inducir la activación de la caspasa-1 sugirieron que la secreción de IL-1β es dependiente de caspasa-1 y de las serinproteasas elastasa y/o proteinasa 3. Nuestros hallazgos realizados con neutrófilos de pacientes incapaces de activar a la enzima generadora de intermediarios reactivos del oxígeno (IRO) NADPH oxidasa, con una línea celular neutrofílica carente de actividad de esta enzima, y con un inhibidor específico de la misma, sugirieron que el evento de secreción de IL-1β madura de la célula requiere de la actividad de la NADPH oxidasa. Sin embargo, el procesamiento de la proIL-1β es regulado negativamente por los IRO, los cuales ejercen un efecto inhibitorio sobre la caspasa-1. Esta compleja regulación de la secreción de IL-1β que depende del estado rédox celular podría constituir un mecanismo fisiológico de control de procesos inflamatorios dependientes de IL-1β donde el neutrófilo cumple un papel destacado. Interleukin-1β (IL-1β) is a major pro-inflammatory cytokine involved in pathophysiological processes. It is synthesized as a precursor (pro-IL-1β) which must be cleaved to become biologically active. In this work we determined that highly purified human neutrophils release IL-1β in response to infectious and sterile stimuli, like LPS or monosodium urate crystals, respectively, and also to LPS-priming plus ATP stimulation. By using specific inhibitors and monitoring caspase-1 activation induced by the above-mentioned agonists, we determined that IL-1β secretion is dependent on caspase-1 and the serine-proteases elastase and/or proteinase-3. Our findings with neutrophils from patients lacking NADPH oxidase activity, as well as with both, a NADPH oxidase-deficient neutrophilic cell line and a specific inhibitor of this enzyme, showed that the event of mature IL-1β release requires the activity of the NADPH oxidase. However, pro-IL-1β processing is negatively regulated by reactive oxygen species, which inhibit caspase-1 activity. These findings show a complex redox regulation of IL-1β secretion that could constitute a physiological mechanism to control IL-1β-dependent inflammatory processes where neutrophils play a pivotal role. Fil: Gabelloni, María Laura. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2011-12 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5038_Gabelloni
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