Estudio de la participación del receptor de dopamina D2 en la regulación de lactotropodos hipofisarios y su influencia en el desarrollo de prolactinomas mediante la generación de un ratón transgénico tejido específico

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Con el objetivo de estudiar la participación del receptor dopaminérgico D2 (RD2) en células hipofisarias productoras de prolactina hemos desarrollado ratones mutantes incapaces de expresar el gen de RD2 (Drd2) selectivamente en lactotropos. Para producir estos ratones con mutaciones nulas de Drd2 re...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Pérez Millán, María Inés
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2010
Materias:
SISTEMA CRE/LOXP
RECEPTOR DE DOPAMINA D2
ADENOMAS HIPOFISARIOS
PROLACTINA
CRE/LOXP SYSTEM
DOPAMINE D2 RECEPTOR
PITUITARY ADENOMAS
PROLACTIN
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4611_PerezMillan
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Con el objetivo de estudiar la participación del receptor dopaminérgico D2 (RD2) en células hipofisarias productoras de prolactina hemos desarrollado ratones mutantes incapaces de expresar el gen de RD2 (Drd2) selectivamente en lactotropos. Para producir estos ratones con mutaciones nulas de Drd2 restringidas a lactrotropos generamos ratones transgénicos que expresan la recombinasa Cre bajo el control transcripcional del promotor de prolactina de ratón (Prl-Cre) y luego los cruzamos con ratones mutantes condicionales para el gen del RD2 (Drd2^flox/flox) para producir ratones mutantes y transgénicos compuestos (Drd2^flox/flox.Tg Prl-Cre). La caracterización molecular y bioquímica mostró que los ratones Drd2^flox/flox.Tg Prl-Cre no expresan Drd2 en el lóbulo anterior de la hipófisis pero sí en el lóbulo intermedio y en todas las áreas del cerebro donde Drd2 se expresa normalmente. En consecuencia, esta nueva cepa de ratones con mutaciones nulas de Drd2 restringidas a lactotropos fue denominada pitD2RKO. Los ratones pitD2RKO presentan niveles elevados de prolactina que resultan extremadamente altos en hembras adultas que desarrollan prolactinomas hipofisarios. Como consecuencia de la falta de receptores RD2 lactotrópicos, los niveles de prolactina de los ratones pitD2RKO no aumentan luego de la administración aguda del antagonista de RD2s, haloperidol. Las curvas de crecimiento corporal de los ratones pitD2RKO resultaron normales así como los distintos parámetros asociados al eje de la hormona de crecimiento (GH), en marcado contraste con lo estudiado en ratones mutantes totales del RD2 (Drd2^+) que son enanos. Esta observación indica que la ausencia de RD2s de los lactotropos hipofisarios no es responsable del déficit severo presente en el eje de GH de los ratones Drd2^+. Sorprendentemente, las hembras pitD2RKO presentan un aumento considerable de la ingesta de alimento y del peso corporal a partir de los 90 días de edad, probablemente como consecuencia de los elevados niveles crónicos de prolactina. Finalmente, analizamos los prolactinomas experimentales resultantes en nuestro nuevo modelo y ampliamos el estudio a adenomas hipofisarios humanos; en ambos casos, de manera interesante, observamos un aumento en la proliferación celular y en la angiogénesis de los adenomas respecto a las hipófisis controles, contrariamente a lo publicado.
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Para producir estos ratones con mutaciones nulas de Drd2 restringidas a lactrotropos generamos ratones transgénicos que expresan la recombinasa Cre bajo el control transcripcional del promotor de prolactina de ratón (Prl-Cre) y luego los cruzamos con ratones mutantes condicionales para el gen del RD2 (Drd2^flox/flox) para producir ratones mutantes y transgénicos compuestos (Drd2^flox/flox.Tg Prl-Cre). La caracterización molecular y bioquímica mostró que los ratones Drd2^flox/flox.Tg Prl-Cre no expresan Drd2 en el lóbulo anterior de la hipófisis pero sí en el lóbulo intermedio y en todas las áreas del cerebro donde Drd2 se expresa normalmente. En consecuencia, esta nueva cepa de ratones con mutaciones nulas de Drd2 restringidas a lactotropos fue denominada pitD2RKO. Los ratones pitD2RKO presentan niveles elevados de prolactina que resultan extremadamente altos en hembras adultas que desarrollan prolactinomas hipofisarios. Como consecuencia de la falta de receptores RD2 lactotrópicos, los niveles de prolactina de los ratones pitD2RKO no aumentan luego de la administración aguda del antagonista de RD2s, haloperidol. Las curvas de crecimiento corporal de los ratones pitD2RKO resultaron normales así como los distintos parámetros asociados al eje de la hormona de crecimiento (GH), en marcado contraste con lo estudiado en ratones mutantes totales del RD2 (Drd2^+) que son enanos. Esta observación indica que la ausencia de RD2s de los lactotropos hipofisarios no es responsable del déficit severo presente en el eje de GH de los ratones Drd2^+. Sorprendentemente, las hembras pitD2RKO presentan un aumento considerable de la ingesta de alimento y del peso corporal a partir de los 90 días de edad, probablemente como consecuencia de los elevados niveles crónicos de prolactina. Finalmente, analizamos los prolactinomas experimentales resultantes en nuestro nuevo modelo y ampliamos el estudio a adenomas hipofisarios humanos; en ambos casos, de manera interesante, observamos un aumento en la proliferación celular y en la angiogénesis de los adenomas respecto a las hipófisis controles, contrariamente a lo publicado. To study the participation of the dopamine D2 receptor (D2R) on pituitary lactotropes we have generated mutant mice that are unable to express the D2R gene (Drd2) selectively in lactotropes. We first generated transgenic mice expressing Cre recombinase under the transcriptional control of the mouse prolactin promoter (Prl-Cre). Prl-Cre transgenic mice were mated with mutant mice carrying conditional null mutations of Drd2 (Drd2^flox/flox) to produce compound mutant/transgenic mice (Drd2^flox/flox.Tg Prl-Cre). Molecular and biochemical characterization of these mice showed they lack Drd2 expression in the anterior lobe of the pituitary while normally expressing Drd2 in the pituitary intermediate lobe and in all brain areas. Thus, we designated this novel lactotrope-specific Drd2 mutant mouse strain pitDrd2^+ o pitD2RKO. PitD2RKO mice had elevated serum prolactin levels that were extremely high in adult females which eventually developed pituitary prolactinomas. As a result of lactototrope D2R disruption, the acute administration of the D2R antagonist haloperidol failed to raise prolactin levels in pitD2RKO mice. Body growth curves in pitD2RKO mice were normal as well as several parameters related to the growth hormone (GH) axis, in clear contrast to what had been shown in null Drd2 mutant mice (Drd2^+ or D2RKO). This observation indicates that the absence of D2Rs in pituitary lactotropes is not responsible for the severe GH axis deficit found in D2RKO mice. Strikingly, pitD2RKO female mice developed a considerable increase in food intake and body weight starting at 90 days old, probably as a consequence of their chronically elevated prolactin levels. Finally, we analyzed the resulting experimental prolactinomas in our new model and extended the study to human pituitary adenomas. In both cases we observed a rise in cell proliferation and angiogenesis in the pituitary adenomas respect to the normal pituitary. Fil: Pérez Millán, María Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2010 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4611_PerezMillan

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