Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona

Mostrar todas las versiones(3)

En este trabajo de Tesis se planteó como objetivo el diseño y la síntesis de nuevos compuestos que pudieran actuar como inhibidores de las enzimas presentes en el camino biosíntético de tripanotiona (N1,N8-bis-(glutationil)espermidina). Este es un metabolito que se encuentra únicamente en parásitos...

Descripción completa

Guardado en:
Detalles Bibliográficos
Autor principal: Ravaschino, Esteban Luis
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2006
Materias:
TRYPANOSOMA CRUZI
TRIPANOTIONA
TRIPANOSOMATIDOS
GLUTATIONILESPERMIDINA SINTETASA
TRIPANOTIONA SINTETASA
FOSFINOPEPTIDOS
TRYPANOTHIONE
TRYPANOSOMATIDAE
GLUTATHIONYLSPERMIDINE SYNTHASE
TRYPANOTHIONE SYNTHASE
PHOSPHONOPEPTIDE
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4051_Ravaschino
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id todo:tesis_n4051_Ravaschino
record_format dspace
institution Universidad de Buenos Aires
institution_str I-28
repository_str R-134
collection Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA)
language Español
orig_language_str_mv Español
topic TRYPANOSOMA CRUZI
TRIPANOTIONA
TRIPANOSOMATIDOS
GLUTATIONILESPERMIDINA SINTETASA
TRIPANOTIONA SINTETASA
FOSFINOPEPTIDOS
TRYPANOSOMA CRUZI
TRYPANOTHIONE
TRYPANOSOMATIDAE
GLUTATHIONYLSPERMIDINE SYNTHASE
TRYPANOTHIONE SYNTHASE
PHOSPHONOPEPTIDE
spellingShingle TRYPANOSOMA CRUZI
TRIPANOTIONA
TRIPANOSOMATIDOS
GLUTATIONILESPERMIDINA SINTETASA
TRIPANOTIONA SINTETASA
FOSFINOPEPTIDOS
TRYPANOSOMA CRUZI
TRYPANOTHIONE
TRYPANOSOMATIDAE
GLUTATHIONYLSPERMIDINE SYNTHASE
TRYPANOTHIONE SYNTHASE
PHOSPHONOPEPTIDE
Ravaschino, Esteban Luis
Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona
topic_facet TRYPANOSOMA CRUZI
TRIPANOTIONA
TRIPANOSOMATIDOS
GLUTATIONILESPERMIDINA SINTETASA
TRIPANOTIONA SINTETASA
FOSFINOPEPTIDOS
TRYPANOSOMA CRUZI
TRYPANOTHIONE
TRYPANOSOMATIDAE
GLUTATHIONYLSPERMIDINE SYNTHASE
TRYPANOTHIONE SYNTHASE
PHOSPHONOPEPTIDE
description En este trabajo de Tesis se planteó como objetivo el diseño y la síntesis de nuevos compuestos que pudieran actuar como inhibidores de las enzimas presentes en el camino biosíntético de tripanotiona (N1,N8-bis-(glutationil)espermidina). Este es un metabolito que se encuentra únicamente en parásitos de la familia de los tripanosomátidos, los cuales son agentes causantes de varias tripanosomiasis y leishmaniasis, enfermedades endémicas que afectan aproximadamente a 12 millones de individuos en el mundo. Las enzimas responsables de la biosíntesis de tripanotiona son glutationilespermidina sintetasa (GspS) y tripanotiona sintetasa (TryS), las cuales se encuentran exclusivamente en parásitos de esta familia. El diseño de inhibidores potenciales de estas enzimas se basó, en una primer etapa, en análogos estructurales de su sustrato natural glutatión (γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina). Luego de su síntesis, estos compuestos se evaluaron tanto como inhibidores de las enzimas aisladas, así también como inhibidores del crecimiento parasitario de Trypanosoma cruzi, el agente responsable de la enfermedad de Chagas. En una segunda etapa el diseño y la síntesis de inhibidores se basó en análogos del estado de transición de las enzimas en cuestión, incorporando en la estructura de los nuevos análogos un grupo fosfinato como mimético del estado de transición tetraédrico de una ligasa C:N. Estos compuestos también se evaluaron como inhibidores de la actividad enzimática de GspS y TryS de distintos parásitos de la familia de los tripanosomátidos, siendo potentes inhibidores de las mismas. Finalmente, esta actividad inhibitoria enzimática tuvo una muy buena correlación con ensayos de inhibición del crecimiento de amastigotes de T. cruzi¸ la forma clínicamente más relevante del parásito.
format Tesis Doctoral
author Ravaschino, Esteban Luis
author_facet Ravaschino, Esteban Luis
author_sort Ravaschino, Esteban Luis
title Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona
title_short Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona
title_full Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona
title_fullStr Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona
title_full_unstemmed Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona
title_sort diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona
publishDate 2006
url https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4051_Ravaschino
work_keys_str_mv AT ravaschinoestebanluis disenoysintesisdeinhibidoresdelcaminobiosinteticodetripanotiona
AT ravaschinoestebanluis designandsynthesisofinhibitorsoftrypanothionebiosynthesis
_version_ 1807319409627234304
spelling todo:tesis_n4051_Ravaschino2023-10-03T12:46:02Z Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona Design and synthesis of inhibitors of trypanothione biosynthesis Ravaschino, Esteban Luis TRYPANOSOMA CRUZI TRIPANOTIONA TRIPANOSOMATIDOS GLUTATIONILESPERMIDINA SINTETASA TRIPANOTIONA SINTETASA FOSFINOPEPTIDOS TRYPANOSOMA CRUZI TRYPANOTHIONE TRYPANOSOMATIDAE GLUTATHIONYLSPERMIDINE SYNTHASE TRYPANOTHIONE SYNTHASE PHOSPHONOPEPTIDE En este trabajo de Tesis se planteó como objetivo el diseño y la síntesis de nuevos compuestos que pudieran actuar como inhibidores de las enzimas presentes en el camino biosíntético de tripanotiona (N1,N8-bis-(glutationil)espermidina). Este es un metabolito que se encuentra únicamente en parásitos de la familia de los tripanosomátidos, los cuales son agentes causantes de varias tripanosomiasis y leishmaniasis, enfermedades endémicas que afectan aproximadamente a 12 millones de individuos en el mundo. Las enzimas responsables de la biosíntesis de tripanotiona son glutationilespermidina sintetasa (GspS) y tripanotiona sintetasa (TryS), las cuales se encuentran exclusivamente en parásitos de esta familia. El diseño de inhibidores potenciales de estas enzimas se basó, en una primer etapa, en análogos estructurales de su sustrato natural glutatión (γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina). Luego de su síntesis, estos compuestos se evaluaron tanto como inhibidores de las enzimas aisladas, así también como inhibidores del crecimiento parasitario de Trypanosoma cruzi, el agente responsable de la enfermedad de Chagas. En una segunda etapa el diseño y la síntesis de inhibidores se basó en análogos del estado de transición de las enzimas en cuestión, incorporando en la estructura de los nuevos análogos un grupo fosfinato como mimético del estado de transición tetraédrico de una ligasa C:N. Estos compuestos también se evaluaron como inhibidores de la actividad enzimática de GspS y TryS de distintos parásitos de la familia de los tripanosomátidos, siendo potentes inhibidores de las mismas. Finalmente, esta actividad inhibitoria enzimática tuvo una muy buena correlación con ensayos de inhibición del crecimiento de amastigotes de T. cruzi¸ la forma clínicamente más relevante del parásito. The aim of the present Doctoral Thesis was the search for new antiparasitic agents that could act as inhibitors of the enzymes involved in the biosynthetic pathway of trypanothione (N1,N8-bis-(glutathionyl)spermidine). This metabolite is unique in parasites belonging to the trypanosomatidae family that are causative agents of many trypanosomiases and leishmaniases. These endemic deseases are estimated to affect around 12 million individuals. Glutathionylspermidine synthase (GspS) and trypanothione synthase (TryS) catalize the last two steps of trypanothione biosynthesis and they are, as well as trypanotione, unique in parasites of the tripanosomatidae family. As a first approach, inhibitors were designed as tripeptides conjugates structurally related to the natural substrate glutathion.(γ-L-glutamyl-L-cisteinylglycine). Once these compounds were at hand, they were screened towards both GspS and TryS. In addition, they were tested against Trypanosoma cruzi, the etiologic agent of Chagas disease (American trypanosomiasis). As a second aproach, an alkyl phosphinate moiety was incorporated to the designed structures in order to mimic the tetrahedral transition state of these C:N ligases. A promising new series of phosphinopeptides structurally related to glutathion, were synthezised and evaluated against GspS and TryS of diverse parasites showing, in many cases, high potency. Some of these drugs were also potent growth inhibitors of T. cruzi amastigotes, the clinically more relevant form of the parasite. This cellular activity correlated quite well with the enzymatic activity exhibited by these drugs towards TryS of T. cruzi. Fil: Ravaschino, Esteban Luis. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2006 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4051_Ravaschino

Ejemplares similares