Estudio de la interleuquina-1 en modelos fisiológicos y patológicos del sistema nervioso central

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Las citoquinas pro-inflamatorias son inducidas en condiciones patológicas en el sistema nerviosocentral (SNC) en situaciones de trauma o infección, y se ha demostrado que son capaces de exacerbary/o disminuir una lesión (Rothwell and Luheshi, 2000). Asimismo, son expresadas de maneraconstitutiva e i...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Depino, Amaicha Mara
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2003
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3670_Depino
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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Otros trabajos handemostrado no sólo una variedad de efectos de la lL-1 en el cerebro o en neuronas y glia in vitro, sinoque los resultados publicados hasta la fecha resultan muchas veces contradictorios, demostrandoefectos opuestos en el mismo sistema de estudio. El objetivo general de esta tesis es estudiar de manera sistemática y profunda los rolesfisiológicos y los efectos farmacológicos de la IL-1 en el cerebro. Para ello se investigó a la moléculaen cuatro modelos diferentes en los cuales se estudiaron las respuestas de la glia, las citoquinas, laneurodegeneración y las variaciones en el comportamiento, de forma de obtener una visión global dela fisiología de la IL-1 en el SNC. (1) Observamos similitudes y diferencias regionales en la respuestaaguda a la IL-1β. Por ejemplo, detectamos reclutamiento de neutrófilos en todas las regionesinyectadas, pero neurodegeneración sólo en el giro dentado. (2) En un modelo en rata de laenfermedad de Parkinson observamos Ia activación atípica de la microglia en la región lesionada, conuna regulación particular de la expresión de citoquinas. (3) Demostramos que la neurogénesis en elmesencéfalo no es un fenómeno fisiológicamente relevante. (4) Demostramos que la IL-1α endógenahipocampal tiene un rol modulador del aprendizaje aversivo. De esta manera, caracterizamos funciones y/o efectos de la IL-1 en el SNC, obteniendoevidencia empírica no sólo de funciones especificas de la IL-1 sino también de características másgenerales de la gliosis/inflamación en el SNC. Así, observamos que los efectos de la IL-1 dependentanto de las concentraciones utilizadas como de la región que se está estudiando y, probablemente, dela densidad glial en la misma. Por ejemplo, observamos que la IL-1 endógena modula el aprendizaje,pero que, cuando se inoculan cantidades farmacológicas de la misma, causa degeneración en la mismaregión (hipocampo). Pro-inflammatory cytokines are induced in pathological conditions of the central nervous system (CNS) both after trauma and infection, and it was shown that they can exacerbate and/or diminish thelesion (Rothwell and Luheshi, 2000). Moreover, they are expressed by brain cells both constitutiverand after induction, and act physiologically on neurons in the adult nonnal brain, modulating synapticplasticity, synaptic transmission, etc. (Vitkovic et al., 2000). The interleukin-l (IL-l) system plays an important role in the inflammatory response. Theligands (IL-1α, IL-1β and IL-1ra) and their receptors are expressed in many regions of the CNS andunder different conditions (Rothwell and Luheshi, 2000). IL-l agonists have many effects both in thebrain and in neurons and glia in vitro. Nevertheless, many reported effects are contradictory and evenopposing. The main aim of this thesis is to gain a deep insight into the physiological roles andpharrnacological effects of IL-l in the brain. We used four different models to study the glial response,cytokine expression, neurodegeneration and behavior, to achieve a global idea of the physiology of IL-lin the CNS. (l) We observed similarities and differences in the regional response of the CNS to theacute administration of IL-1β. For example, we detected neutrophil recruitment in all injected regions,but neurodegeneration only in the dentate gyrus. (2) ln a rat model of Parkinson's disease we observedan atypical microglial activation in the lesioned region, with a tight regulation of cytokine expression. (3) We showed that there is no physiologically relevant neurogenesis in the adult rat mesencephalon. (4) We demonstrated a modulatory role of endogenous hippocampal IL-1α in aversive learning. In summary, we characterized the function and/or effects of IL-l in the brain, finding evidencenot only for specific functions of IL-l but also for more general effects of gliosis/inflammation in the CNS. Indeed, we observed effects of IL-l that depend both on the concentration used and on theregion under study, and probably on the glial density in it. For example, we observed that theendogenous IL-l modulates learning but exogenous IL-l causes degeneration in the same region (thehippocampus). Fil: Depino, Amaicha Mara. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 2003 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3670_Depino

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