Carbonilación de derivados lítiados de heterociclos y aminas : mecanismos y aplicaciones sintéticas

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La reacción de carbonilación de compuestos organometalicoses, en la actualidad, un area de investigación muy activa ya quelos productos que se obtienen resultan ser potenciales agentes deacilación nucleofilica y proveen una ruta de acceso rapida y sencillapara la sintesis de numerosos compuestos car...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Lewkowicz, Elizabeth Sandra
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 1990
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2331_Lewkowicz
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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Los objetivos que se han propuesto alcanzar con el presentetrabajo estan relacionados, por un lado, con el estudio de todaslas variables que entran en juego en la obtención de los productosde carbonilación de amiduros de litio, conociendo de esta formasu/s mecanismo/s, con ellos explorar su aprovechamiento en la sintesisde compuestos diversos y hacer extensiva su aplicación a unamplio espectro de aminas secundarias. Por otra parte, los resultados obtenidos por reacción de furanoy tiofeno con CO han servido para examinar la utilidad sintéticade la reacción de carbonilación de compuestos heteroaromáticoslitiados en comparación con los ya conocidos homoaromaticos. Las aminas secundarias estudiadas en el presente trabajo fueron:morfolina, 51, piperidina, 50, dibutilamina, 41, diciclohexilamina, 47, y ciclohexilisopropilamina, 48. Por carbonilacion delos correspondientes amiduros de litio se obtuvieron tres compuestosprincipales: dialquilformamidas, 28, dialquilglioxalamidas, 54,y tetraalquiltartronamidas, 55, para 41, 47 y 48, mientras quesolo se obtuvo 28 cuando se partio de 50 y 51. Es importante hacer notar que junto a los productos de reaccionse obtienen cantidades de la amina inicial, variables segúnsea su naturaleza y las condiciones de reacción. Este resultadofue uno de los puntos claves para la elucidación mecanistica. Fue necesario conocer el contenido de amina libre presente enel amiduro de partida para descartarlo de la eventual formaciondurante la reaccion. Para ello, con los amiduros mas estables sehicieron determinaciones clasicas (reactividad diferencial amina-amiduro con IMe); este es el caso de los amiduros correspondientesa 41 (31), a 47 (52), y a 48 (53). En cambio, la alta reactividadde morfolina y piperidina exigió el desarrollo de métodos espectroscópicospara determinar el contenido inicial de estas aminasen los correspondientes amiduros (58 y 60 respectivamente). Determinar la proporcion existente de amina en los amidurosde litio es muy importante, ademas, porque esta estrechamente relacionadacon el estado de agregación de dichos compuestos. Esbien conocido, y de hecho es uno de los temas mas estudiados enlos últimos años, que la reactividad, regio y estereoselectividadde los reactivos organo-litiados dependende la estructura y delgrado de solvatacion de los mismos. Existen varios métodos quepermiten determinar el estado de agregación de amiduros de litio. Utilizando técnicas espectroscópicas, se propusieron, en estetrabajo, las estructuras de algunos de los compuestos estudiados,las cuales sirvieron para explicar detalles mecanísticos (publicacionenviada al J. Org. Chem.). Pudo comprobarse también que la cantidad de amina presentedurante el avance de la reacción está relacionada con la naturalezay el rendimiento de los productos de la misma. Asi, en lareaccion con morfolil y piperidilamiduro de litio, impide la formaciónde productos dicarbonilados, mientras que con dibutil, diciclohexily ciclohexilisopropilamiduro de litio, un contenido altode amina lleva a un mayor porcentaje de 54 y altos rendimientosde 55 se alcanzan cuando la cantidad inicial de amina es baja. Para confirmar estos resultados se han hecho numerosos estudiosentre los que se incluyen: utilización de aminas deuteradas,hidrólisis con D2O, agregado de electrófilos, de cosolventes, estudiosespectroscopicos, seguimiento de la reacción en el tiempo. Sin embargo, los datos mas relevantes se obtuvieron al estudiarlas propiedades ácido-base en THF de las aminas utilizadas. Para determinar la escala de "acidez relativa" (referida a la pérdidadel proton aminico para dar amiduro) se realizaron medicionesde desplazamiento quimico del Cα al N en RMN de 13C en equilibriosamina-amiduro entre pares de las aminas en cuestion. Para conocerla escala de "basicidad relativa" en THF (referida a la gananciade un proton para formar un ión amonio) se utilizó la formacion deun par iónico con 2,4-dinitrofenol (publicacion en prensa en el J. Chem. Soc., Perkin Trans 2) Araiz de estos resultados se pudo plantear una serie de equilibriosacido-base entre amina, amiduro, productos e intermediariosde reacción que permitieron explicar ciertos aspectos oscurosdel mecanismo involucrado. Por oxidación de las mezclas carboniladas previamente a lahidrólisis, se obtuvieron ureas y cetomalonamidas. Optimizando lascondiciones de reacción a fin de hacerla sintéticamente útil (publicaciónen prensa en Synthesis), también se lograron grandesavances a nivel mecanistico. Los compuestos obtenidos, la mayoriano conocidos o preparados por metodos laboriosos, fueron comprobadospor síntesis independientes. Con base en todos los trabajos realizados, se pudo explicarlos diferentes comportamientos frente a la carbonilación quepresentaron las distintas aminas utilizadas. Una visión generaldel mecanismo se presenta en la pagina siguiente. Cuando los amiduros carbonilados son 31, 52 y 53, el primerintermediario formado, 29, tiene la posibilidad de reaccionar conmas amiduro para dar formamida, 28, y amina a traves del intermediario 86, o con CO para formar el intermediario 84. Este, intercambia H por Li dando glioxalamida, 54, cuando el contenido deamina es alto; mientras que cuando la cantidad presente de aminaes baja, reacciona con 29 formando el intermediario 87, el cualpor hidrólisis rinde tartronamida, 55. El intermediario 87 puedeformarse también por reaccion de 54 con 29 siendo esta ruta la viade obtención de 55 cuando se esta en presencia de alto porcentajede amina. Cuandose trabaja con 58, la alta acidez relativa de la amina,posibilita la coordinación con el amiduro formando un complejo (morfolina.morfolillitio)2, el cual esta, además, favorecido porla presencia del O, que da lugar a la formación de una union hidrógenointermolecular. La inserción de CO en estos complejos lle-va a la obtención de un par iónico interno, por intercambio H-Lientre la amina y el carbamoillitio, el que por hidrólisis produceformamida, producto que se obtiene cualesquiera sean las modificacionesposteriores que se realicen en las condiciones de reacción. En cuanto a la piperidina, dado que tiene caracteristicasacido-base intermedias, la reacción de formación de piperidilformamidatranscurre por ambos caminos, y no se observan productos demayor grado de carbonilación. Por otro lado, la carbonilación de 2-furillitio presenta unaserie de dificultades derivadas de la alta inestabilidad que presentael anillo furánico. Este es propenso a la oxidación, a ciclizacionestipo Diels-Alder, a reacciones de apertura del anillo,a fotólisis y a polimerizaciones. Se logró obtener el reactivo con el maximo grado de pureza (publicación en Anales Asoc. Quim. Arg.) y se carboniló en las masvariadas condiciones. Luego de muchos ensayos infructuosos en losque sólo se obtuvieron polímeros gomosos, se consiguieron condicionesen las que fue posible detectar, aunque con bajos rendimientos,los productos de la reacción, a saber: 2,2’—bifurano; 2,2'—difurilcetonay furilo. En la carbonilación de arillitios, se obtienenfuncionalizaciones semejantes, habiéndose demostrado en nuestrolaboratorio, que se forman a traves de mecanismos que involucrantransferencia electrónica: postulamos mecanismos del mismo tipopara la reacción del 2-furi11itio. Los intentos de carbonilar 2-tienillitio, obtenido en excelentescondiciones, fueron insatisfactorios. Se pudo comprobar unagran estabilidad de este reactivo frente a la absorción de Co ennumerosas condiciones experimentales.
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Por otro lado, a la vista de losresultados satisfactorios obtenidos en la C-carbonilación de compuestoshomociclicos aromáticos litiados, era de interés examinarsu posible extensión a la obtención de compuestos heteroclclicossustituidos para los cuales existen escasos metodos de sintesis. Los objetivos que se han propuesto alcanzar con el presentetrabajo estan relacionados, por un lado, con el estudio de todaslas variables que entran en juego en la obtención de los productosde carbonilación de amiduros de litio, conociendo de esta formasu/s mecanismo/s, con ellos explorar su aprovechamiento en la sintesisde compuestos diversos y hacer extensiva su aplicación a unamplio espectro de aminas secundarias. Por otra parte, los resultados obtenidos por reacción de furanoy tiofeno con CO han servido para examinar la utilidad sintéticade la reacción de carbonilación de compuestos heteroaromáticoslitiados en comparación con los ya conocidos homoaromaticos. Las aminas secundarias estudiadas en el presente trabajo fueron:morfolina, 51, piperidina, 50, dibutilamina, 41, diciclohexilamina, 47, y ciclohexilisopropilamina, 48. Por carbonilacion delos correspondientes amiduros de litio se obtuvieron tres compuestosprincipales: dialquilformamidas, 28, dialquilglioxalamidas, 54,y tetraalquiltartronamidas, 55, para 41, 47 y 48, mientras quesolo se obtuvo 28 cuando se partio de 50 y 51. Es importante hacer notar que junto a los productos de reaccionse obtienen cantidades de la amina inicial, variables segúnsea su naturaleza y las condiciones de reacción. Este resultadofue uno de los puntos claves para la elucidación mecanistica. Fue necesario conocer el contenido de amina libre presente enel amiduro de partida para descartarlo de la eventual formaciondurante la reaccion. Para ello, con los amiduros mas estables sehicieron determinaciones clasicas (reactividad diferencial amina-amiduro con IMe); este es el caso de los amiduros correspondientesa 41 (31), a 47 (52), y a 48 (53). En cambio, la alta reactividadde morfolina y piperidina exigió el desarrollo de métodos espectroscópicospara determinar el contenido inicial de estas aminasen los correspondientes amiduros (58 y 60 respectivamente). Determinar la proporcion existente de amina en los amidurosde litio es muy importante, ademas, porque esta estrechamente relacionadacon el estado de agregación de dichos compuestos. Esbien conocido, y de hecho es uno de los temas mas estudiados enlos últimos años, que la reactividad, regio y estereoselectividadde los reactivos organo-litiados dependende la estructura y delgrado de solvatacion de los mismos. Existen varios métodos quepermiten determinar el estado de agregación de amiduros de litio. Utilizando técnicas espectroscópicas, se propusieron, en estetrabajo, las estructuras de algunos de los compuestos estudiados,las cuales sirvieron para explicar detalles mecanísticos (publicacionenviada al J. Org. Chem.). Pudo comprobarse también que la cantidad de amina presentedurante el avance de la reacción está relacionada con la naturalezay el rendimiento de los productos de la misma. Asi, en lareaccion con morfolil y piperidilamiduro de litio, impide la formaciónde productos dicarbonilados, mientras que con dibutil, diciclohexily ciclohexilisopropilamiduro de litio, un contenido altode amina lleva a un mayor porcentaje de 54 y altos rendimientosde 55 se alcanzan cuando la cantidad inicial de amina es baja. Para confirmar estos resultados se han hecho numerosos estudiosentre los que se incluyen: utilización de aminas deuteradas,hidrólisis con D2O, agregado de electrófilos, de cosolventes, estudiosespectroscopicos, seguimiento de la reacción en el tiempo. Sin embargo, los datos mas relevantes se obtuvieron al estudiarlas propiedades ácido-base en THF de las aminas utilizadas. Para determinar la escala de "acidez relativa" (referida a la pérdidadel proton aminico para dar amiduro) se realizaron medicionesde desplazamiento quimico del Cα al N en RMN de 13C en equilibriosamina-amiduro entre pares de las aminas en cuestion. Para conocerla escala de "basicidad relativa" en THF (referida a la gananciade un proton para formar un ión amonio) se utilizó la formacion deun par iónico con 2,4-dinitrofenol (publicacion en prensa en el J. Chem. Soc., Perkin Trans 2) Araiz de estos resultados se pudo plantear una serie de equilibriosacido-base entre amina, amiduro, productos e intermediariosde reacción que permitieron explicar ciertos aspectos oscurosdel mecanismo involucrado. Por oxidación de las mezclas carboniladas previamente a lahidrólisis, se obtuvieron ureas y cetomalonamidas. Optimizando lascondiciones de reacción a fin de hacerla sintéticamente útil (publicaciónen prensa en Synthesis), también se lograron grandesavances a nivel mecanistico. Los compuestos obtenidos, la mayoriano conocidos o preparados por metodos laboriosos, fueron comprobadospor síntesis independientes. Con base en todos los trabajos realizados, se pudo explicarlos diferentes comportamientos frente a la carbonilación quepresentaron las distintas aminas utilizadas. Una visión generaldel mecanismo se presenta en la pagina siguiente. Cuando los amiduros carbonilados son 31, 52 y 53, el primerintermediario formado, 29, tiene la posibilidad de reaccionar conmas amiduro para dar formamida, 28, y amina a traves del intermediario 86, o con CO para formar el intermediario 84. Este, intercambia H por Li dando glioxalamida, 54, cuando el contenido deamina es alto; mientras que cuando la cantidad presente de aminaes baja, reacciona con 29 formando el intermediario 87, el cualpor hidrólisis rinde tartronamida, 55. El intermediario 87 puedeformarse también por reaccion de 54 con 29 siendo esta ruta la viade obtención de 55 cuando se esta en presencia de alto porcentajede amina. Cuandose trabaja con 58, la alta acidez relativa de la amina,posibilita la coordinación con el amiduro formando un complejo (morfolina.morfolillitio)2, el cual esta, además, favorecido porla presencia del O, que da lugar a la formación de una union hidrógenointermolecular. La inserción de CO en estos complejos lle-va a la obtención de un par iónico interno, por intercambio H-Lientre la amina y el carbamoillitio, el que por hidrólisis produceformamida, producto que se obtiene cualesquiera sean las modificacionesposteriores que se realicen en las condiciones de reacción. En cuanto a la piperidina, dado que tiene caracteristicasacido-base intermedias, la reacción de formación de piperidilformamidatranscurre por ambos caminos, y no se observan productos demayor grado de carbonilación. Por otro lado, la carbonilación de 2-furillitio presenta unaserie de dificultades derivadas de la alta inestabilidad que presentael anillo furánico. Este es propenso a la oxidación, a ciclizacionestipo Diels-Alder, a reacciones de apertura del anillo,a fotólisis y a polimerizaciones. Se logró obtener el reactivo con el maximo grado de pureza (publicación en Anales Asoc. Quim. Arg.) y se carboniló en las masvariadas condiciones. Luego de muchos ensayos infructuosos en losque sólo se obtuvieron polímeros gomosos, se consiguieron condicionesen las que fue posible detectar, aunque con bajos rendimientos,los productos de la reacción, a saber: 2,2’—bifurano; 2,2'—difurilcetonay furilo. En la carbonilación de arillitios, se obtienenfuncionalizaciones semejantes, habiéndose demostrado en nuestrolaboratorio, que se forman a traves de mecanismos que involucrantransferencia electrónica: postulamos mecanismos del mismo tipopara la reacción del 2-furi11itio. Los intentos de carbonilar 2-tienillitio, obtenido en excelentescondiciones, fueron insatisfactorios. Se pudo comprobar unagran estabilidad de este reactivo frente a la absorción de Co ennumerosas condiciones experimentales. Fil: Lewkowicz, Elizabeth Sandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 1990 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2331_Lewkowicz

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