Experiencias realizadas con insulina libre de glucagón y con glucagón libre de insulina

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El glucagon fue descubierto por Kimball y Murlin en 1923, quienes habíanobservado la acción hiperglucemiante de los extractos pacreáticos tratados con acetona. Casi al mismo tiempo se notó que ciertas insulinas al ser inyectadas por vía endovenosa producian una ligera y transitoria hiperglucemiacomo...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Pierangeli, Héctor Raúl
Formato: Tesis Doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 1961
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n1101_Pierangeli
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El glucagon fue descubierto por Kimball y Murlin en 1923, quienes habíanobservado la acción hiperglucemiante de los extractos pacreáticos tratados con acetona. Casi al mismo tiempo se notó que ciertas insulinas al ser inyectadas por vía endovenosa producian una ligera y transitoria hiperglucemiacomo fase previa a su acción hipoglucemiante. Las observaciones experimentales indican que el glucagon se forma en las células alfa de los islotes de Langerhans y que a su acción hiperglucemiante se agrega la de producirglucogenolisis en el hígado. La actividad glucogenolitica de las distintas partes del páncreas es variable según sea la distribución de las células alfa; se ha demostrado que la concentración de estas, es unas 10 veces mayor en la cola que en la cabeza y que la parte del cuerpo tiene una cantidad intermedia entre ambas. La actividad glucogenolítica se ha encontrada en otras células que se hallan en la mucosa gástrica del perro y del conejo y que poseen las mismas características tintoreales que las alfa de los islotes, aún cuando hasta el presente no se ha podidoaislar de ellas el glucagon. El glucagon se obtiene utilizando como materia prima una fracción amorfa proveniente de la purificación comercial de la insulina, por repetidas precipitaciones y redisoluciones con acetona diluída en un buffer de pH controlado. El glucagon cristalizado, es un polipéptido cuyo peso molecular calculado en base a su contenido en azufre es de 3482. Cualitativamente es semejante a la insulina en su contenidoen aminoácidos; se diferencia en que contiene metionina y triptofano pero carece de cistina,isoleucina y prolin. Se ha demostrado, por una técnica semejante a la utilizada por Sangerpara la insulina, que la molécula está constituída por 15 aminoácidos distintos, formado una cadena lineal de 27 aminoácidos y se ha podido establecer su fórmula estructural. Pruebas de la unión peptidica y de la presencia de aminoácidos con núcleo bencénico, fenólico,etc. en su molécula, la ofrecen las reacciones positivas del biuret, Millon, Sakaguchi, Folin-Ciocalteu, la del 1-2-nitrosonaftol, etc... Los cristales del glucagon son insolubles en agua fría, solubles aún en presencia de electrolitosen un medio de pH superior a 10. Insoluble aún en presencia de sales en una zona pH que oscila entre 4 y 10, y a pH inferior a 4 se forman fibrillas insolubles. El glucagon se hidroliza por las enzimas proteolíticas y en especial por la tripsina, pero a diferencia de la insulina, la hidrólisis se inhibe si previamente se ha incubado con cistina. Su naturaleza hormonal ha provocado amplias discusiones, no obstante ello la evidencia actual pareceriaindicar que el glucagon es una hormona segregada por el páncreas, en respuesta a la hipoglucemia o a la estimulación por la hormona de crecimiento, que actúa provocando la degradación del glucógeno almacenado. El mecanismo de su acción glucogenolítica parece residir en la activación de sistemas enzimáticas en la etapa de fosforilación de la glucosa en el hígado. A diferencia de la adrenalina no estimula la actividad de la fosforilasa en el músculo, y su acción sobre el glucógeno hepático no es bloqueada por la ergotamina. Aún cuando por su acción sobre la célula hepática produce hiperglucemia, el glucagon es un antagonista de la insulina por su efecto pero no por su mecanismo de acción. Se ha demostrado que no inhibe la utilización periférica de la glucosa, sino que por el contrario la aumenta. Se supone entonces que no es una hormona antagónica de la insulina, sino que tendria una acción singergético liberando la glucosa hepática para su utilización periférica. La hiperglucemia alimentaria provocaria una descarga simultánea de glucagon e insulina, el primero se encargaría de movilizar el glucógeno hepático favoreciendo su utilización periférica, disminuyendo al mismo tiempo las reservas del mismo para que de esta manera se pueda almacenar, por acción de la insulina, nuevascantidades de glucosa proveniente de los alimentos. Como efecto secundario, se ha demostrado que el glucagon inhibe la síntesis de los ácidos grasos y del colesterolen el tejido hepático, estimula la actividad adrenocortical y detiene las contracciones de la musculatura gástrica provocadas por el hambre. Aumenta la excreción renal de nitrógeno, sodio, potasio, cloro, fósforo y yo radioactivo. En lo que respecta alos electrolitos, el aumento de su excreción seria debido a una acción directa sobre el título renal. El glucagon parece no ser el agente causal de la diabetes mellitus, pero su presencia está relacionada con su labilidad. Cuando se estudia la fisiopatología del metabolismo glúcido por medio de la "prueba de tolerancia a la insulina"y se empleala insulina común, se observa una primera fase hiperglucémica de intensidad variable y que depende de la cantidad de glucagon presente en la muestra. Utilizando insulina libre de glucagon no se observa la fase hiperglucemiante inicial, y nuestra experiencia efectuada sobre 47 personas utilizando una dosis fija de 3 unidadespor vía endovenosa y extrayendo sangre en ayunas, a los 5, 15, 30, 45, y 60 minutos y determinando en cada una de las muestras la "glucosa verdadera", nos permite puntualizar las siguientes observaciones: a) En todos los casos hubo descenso inmediato de la glucemia. b) En los sujetos considerados como normales, el descenso máximo de la glucemia se observa a los 15 - 30 minutosy la recuperación ocurre alrededor de los 60 minutos. c) En algunos diabéticos la respuesta es similar a los normales. d) En otros pacientes no diabéticos y en los casos de diabéticas embarazadas, la fase hipoglucemiante es análoga a las anteriores, pero presentan una prolongación en la fase de la recuperación. e) En otros enfermos con supuesta ausencia de insulina endógena, la administración endovenosa de 3 unidades de insulinalibre de glucagon produce un marcado efecto hipoglucemiante y una recuperación muy lenta. f) En algunos casos hemos podido observar, en sanos y en enfermos, una marcada e inexplicable reacción hipoglucemiante tardía. g) Existen sujetos sanos o enfermos muy poco sensibles a la insulina libre de glucagon en las dosis empleadas. El estudio de la acción del glucagon lo hemos efectuado por inyección endovenosa de 20 unidades gato por kilogramo de peso en personas sanas y en diabéticos, utilizando una droga de actividad biológica determinada y extrayendo sangre en ayunas, a los 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos para determinar en ellas "glucosa verdadera". La unidad gato es la cantidad de glucagon que administrada por vía endovenosa produce en gatos normales y anestesiados, a los 10 - 15 minutos de la inyección, un aumento de la glucemia de 30 mg por 100 mL de sangre sobre el valor en ayunas. Los resultados experimentales obtenidos, nos permiten efectuar las siguientes consideraciones: a) La curva representativa de los valores de la glucemia obtenidos como respuesta a la inyección endovenosa de glucagonse caracteriza por dos ramas: la primera ascendente y la segunda descendente hasta alcanzar aproximadamente el valor inicial. b) En las personas sanas la elevación de la glucemia es de un 65 - 80 % a los 30 minutos y la recuperación ocurre entrelos 60 y 120 minutos de la inyección. c) En ciertos diabéticos se produce una elevación algo superior al 30% en los primeros minutos, siendo la recuperación gradual y tardía (más de 2 horas). d) En otros diabéticos se observan una escasa respuesta hiperglucemiante y una rápida recuperación (menos de 60 minutos).
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spelling todo:tesis_n1101_Pierangeli2023-10-03T12:16:32Z Experiencias realizadas con insulina libre de glucagón y con glucagón libre de insulina Pierangeli, Héctor Raúl El glucagon fue descubierto por Kimball y Murlin en 1923, quienes habíanobservado la acción hiperglucemiante de los extractos pacreáticos tratados con acetona. Casi al mismo tiempo se notó que ciertas insulinas al ser inyectadas por vía endovenosa producian una ligera y transitoria hiperglucemiacomo fase previa a su acción hipoglucemiante. Las observaciones experimentales indican que el glucagon se forma en las células alfa de los islotes de Langerhans y que a su acción hiperglucemiante se agrega la de producirglucogenolisis en el hígado. La actividad glucogenolitica de las distintas partes del páncreas es variable según sea la distribución de las células alfa; se ha demostrado que la concentración de estas, es unas 10 veces mayor en la cola que en la cabeza y que la parte del cuerpo tiene una cantidad intermedia entre ambas. La actividad glucogenolítica se ha encontrada en otras células que se hallan en la mucosa gástrica del perro y del conejo y que poseen las mismas características tintoreales que las alfa de los islotes, aún cuando hasta el presente no se ha podidoaislar de ellas el glucagon. El glucagon se obtiene utilizando como materia prima una fracción amorfa proveniente de la purificación comercial de la insulina, por repetidas precipitaciones y redisoluciones con acetona diluída en un buffer de pH controlado. El glucagon cristalizado, es un polipéptido cuyo peso molecular calculado en base a su contenido en azufre es de 3482. Cualitativamente es semejante a la insulina en su contenidoen aminoácidos; se diferencia en que contiene metionina y triptofano pero carece de cistina,isoleucina y prolin. Se ha demostrado, por una técnica semejante a la utilizada por Sangerpara la insulina, que la molécula está constituída por 15 aminoácidos distintos, formado una cadena lineal de 27 aminoácidos y se ha podido establecer su fórmula estructural. Pruebas de la unión peptidica y de la presencia de aminoácidos con núcleo bencénico, fenólico,etc. en su molécula, la ofrecen las reacciones positivas del biuret, Millon, Sakaguchi, Folin-Ciocalteu, la del 1-2-nitrosonaftol, etc... Los cristales del glucagon son insolubles en agua fría, solubles aún en presencia de electrolitosen un medio de pH superior a 10. Insoluble aún en presencia de sales en una zona pH que oscila entre 4 y 10, y a pH inferior a 4 se forman fibrillas insolubles. El glucagon se hidroliza por las enzimas proteolíticas y en especial por la tripsina, pero a diferencia de la insulina, la hidrólisis se inhibe si previamente se ha incubado con cistina. Su naturaleza hormonal ha provocado amplias discusiones, no obstante ello la evidencia actual pareceriaindicar que el glucagon es una hormona segregada por el páncreas, en respuesta a la hipoglucemia o a la estimulación por la hormona de crecimiento, que actúa provocando la degradación del glucógeno almacenado. El mecanismo de su acción glucogenolítica parece residir en la activación de sistemas enzimáticas en la etapa de fosforilación de la glucosa en el hígado. A diferencia de la adrenalina no estimula la actividad de la fosforilasa en el músculo, y su acción sobre el glucógeno hepático no es bloqueada por la ergotamina. Aún cuando por su acción sobre la célula hepática produce hiperglucemia, el glucagon es un antagonista de la insulina por su efecto pero no por su mecanismo de acción. Se ha demostrado que no inhibe la utilización periférica de la glucosa, sino que por el contrario la aumenta. Se supone entonces que no es una hormona antagónica de la insulina, sino que tendria una acción singergético liberando la glucosa hepática para su utilización periférica. La hiperglucemia alimentaria provocaria una descarga simultánea de glucagon e insulina, el primero se encargaría de movilizar el glucógeno hepático favoreciendo su utilización periférica, disminuyendo al mismo tiempo las reservas del mismo para que de esta manera se pueda almacenar, por acción de la insulina, nuevascantidades de glucosa proveniente de los alimentos. Como efecto secundario, se ha demostrado que el glucagon inhibe la síntesis de los ácidos grasos y del colesterolen el tejido hepático, estimula la actividad adrenocortical y detiene las contracciones de la musculatura gástrica provocadas por el hambre. Aumenta la excreción renal de nitrógeno, sodio, potasio, cloro, fósforo y yo radioactivo. En lo que respecta alos electrolitos, el aumento de su excreción seria debido a una acción directa sobre el título renal. El glucagon parece no ser el agente causal de la diabetes mellitus, pero su presencia está relacionada con su labilidad. Cuando se estudia la fisiopatología del metabolismo glúcido por medio de la "prueba de tolerancia a la insulina"y se empleala insulina común, se observa una primera fase hiperglucémica de intensidad variable y que depende de la cantidad de glucagon presente en la muestra. Utilizando insulina libre de glucagon no se observa la fase hiperglucemiante inicial, y nuestra experiencia efectuada sobre 47 personas utilizando una dosis fija de 3 unidadespor vía endovenosa y extrayendo sangre en ayunas, a los 5, 15, 30, 45, y 60 minutos y determinando en cada una de las muestras la "glucosa verdadera", nos permite puntualizar las siguientes observaciones: a) En todos los casos hubo descenso inmediato de la glucemia. b) En los sujetos considerados como normales, el descenso máximo de la glucemia se observa a los 15 - 30 minutosy la recuperación ocurre alrededor de los 60 minutos. c) En algunos diabéticos la respuesta es similar a los normales. d) En otros pacientes no diabéticos y en los casos de diabéticas embarazadas, la fase hipoglucemiante es análoga a las anteriores, pero presentan una prolongación en la fase de la recuperación. e) En otros enfermos con supuesta ausencia de insulina endógena, la administración endovenosa de 3 unidades de insulinalibre de glucagon produce un marcado efecto hipoglucemiante y una recuperación muy lenta. f) En algunos casos hemos podido observar, en sanos y en enfermos, una marcada e inexplicable reacción hipoglucemiante tardía. g) Existen sujetos sanos o enfermos muy poco sensibles a la insulina libre de glucagon en las dosis empleadas. El estudio de la acción del glucagon lo hemos efectuado por inyección endovenosa de 20 unidades gato por kilogramo de peso en personas sanas y en diabéticos, utilizando una droga de actividad biológica determinada y extrayendo sangre en ayunas, a los 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos para determinar en ellas "glucosa verdadera". La unidad gato es la cantidad de glucagon que administrada por vía endovenosa produce en gatos normales y anestesiados, a los 10 - 15 minutos de la inyección, un aumento de la glucemia de 30 mg por 100 mL de sangre sobre el valor en ayunas. Los resultados experimentales obtenidos, nos permiten efectuar las siguientes consideraciones: a) La curva representativa de los valores de la glucemia obtenidos como respuesta a la inyección endovenosa de glucagonse caracteriza por dos ramas: la primera ascendente y la segunda descendente hasta alcanzar aproximadamente el valor inicial. b) En las personas sanas la elevación de la glucemia es de un 65 - 80 % a los 30 minutos y la recuperación ocurre entrelos 60 y 120 minutos de la inyección. c) En ciertos diabéticos se produce una elevación algo superior al 30% en los primeros minutos, siendo la recuperación gradual y tardía (más de 2 horas). d) En otros diabéticos se observan una escasa respuesta hiperglucemiante y una rápida recuperación (menos de 60 minutos). Fil: Pierangeli, Héctor Raúl. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 1961 Tesis Doctoral PDF Español info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n1101_Pierangeli

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