Papel de las proteínas hemo oxigenasa-1 y ciclooxigenasas y del compuesto natural curcumina en la regulación de las funciones esteroidogénica y proliferativa de las células de Leydig

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Las células de Leydig constituyen la principal población endocrina del testículo, cuyas funciones son reguladas por el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal y por múltiples factores locales presentes en el microambiente intersticial. El objetivo del presente trabajo consistió en estudiar los efectos...

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Autor principal: Raíces, Trinidad
Otros Autores: Pignataro, Omar Pedro
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2023
Materias:
CELULAS DE LEYDIG
ESTEROIDOGENESIS
HEMO OXIGENASA-1
CICLOOXIGENASAS
CURCUMINA
PROLIFERACION
TUMORES DE CELULAS DE LEYDIG
LEYDIG CELLS
STEROIDOGENESIS
HEME OXYGENASE-1
CYCLOOXYGENASES
CURCUMIN
PROLIFERATION
LEYDIG CELL TUMORS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7273_Raices
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Las células de Leydig constituyen la principal población endocrina del testículo, cuyas funciones son reguladas por el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal y por múltiples factores locales presentes en el microambiente intersticial. El objetivo del presente trabajo consistió en estudiar los efectos de la hemo oxigenasa-1 (HO-1) y las ciclooxigenasas (COX), mediadores clave en procesos antioxidantes e inflamatorios responsables del mantenimiento de la homeostasis celular, y del compuesto natural curcumina, involucrado en la regulación de dichos procesos, sobre las funciones de las células de Leydig. Para tal fin, se utilizaron como modelo dos líneas celulares de Leydig: MA-10 y R2C. En primer lugar, el presente trabajo permitió describir que la inducción de HO-1 por hemina inhibe la esteroidogénesis de forma reversible y que dicho efecto es mediado parcialmente por el monóxido de carbono, que tiene un impacto negativo sobre la actividad de la enzima CYP11A1. Del mismo modo, la inducción de HO-1 inhibe reversiblemente la proliferación celular mediante el arresto del ciclo celular. A su vez, modifica la respuesta esteroidogénica y proliferativa a histamina. En cuanto al estudio de las COX, se observó que la isoforma inducible COX-2 modula negativamente la síntesis de esteroides y que la prostaglandina F2α estaría involucrada en dicha inhibición. Las isoformas de la COX no tienen un efecto sobre la proliferación o la viabilidad celular. Finalmente, al evaluar el efecto de la curcumina sobre las funciones de las células de Leydig, se observó un efecto estimulatorio sobre la esteroidogénesis mediado por la inducción de la proteína StAR. Este compuesto natural también inhibe la proliferación y reduce la viabilidad celular. Dichos efectos estarían mediados por el arresto en G2/M a través de la modulación de la expresión de ciclinas e inhibidores del ciclo celular. Por último, en un modelo singénico de tumores de células de Leydig, neoplasias endocrinas con complejas manifestaciones clínicas que no responden a terapias convencionales, la curcumina mostró un significativo efecto antitumoral, sin afectar el estado de salud general de los ratones. En conclusión, los resultados obtenidos en el presente trabajo amplían el conocimiento acerca de los mecanismos regulatorios de las funciones de las células de Leydig, los cuales podrían tener implicancias tanto en su fisiología como en escenarios patológicos.
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El objetivo del presente trabajo consistió en estudiar los efectos de la hemo oxigenasa-1 (HO-1) y las ciclooxigenasas (COX), mediadores clave en procesos antioxidantes e inflamatorios responsables del mantenimiento de la homeostasis celular, y del compuesto natural curcumina, involucrado en la regulación de dichos procesos, sobre las funciones de las células de Leydig. Para tal fin, se utilizaron como modelo dos líneas celulares de Leydig: MA-10 y R2C. En primer lugar, el presente trabajo permitió describir que la inducción de HO-1 por hemina inhibe la esteroidogénesis de forma reversible y que dicho efecto es mediado parcialmente por el monóxido de carbono, que tiene un impacto negativo sobre la actividad de la enzima CYP11A1. Del mismo modo, la inducción de HO-1 inhibe reversiblemente la proliferación celular mediante el arresto del ciclo celular. A su vez, modifica la respuesta esteroidogénica y proliferativa a histamina. En cuanto al estudio de las COX, se observó que la isoforma inducible COX-2 modula negativamente la síntesis de esteroides y que la prostaglandina F2α estaría involucrada en dicha inhibición. Las isoformas de la COX no tienen un efecto sobre la proliferación o la viabilidad celular. Finalmente, al evaluar el efecto de la curcumina sobre las funciones de las células de Leydig, se observó un efecto estimulatorio sobre la esteroidogénesis mediado por la inducción de la proteína StAR. Este compuesto natural también inhibe la proliferación y reduce la viabilidad celular. Dichos efectos estarían mediados por el arresto en G2/M a través de la modulación de la expresión de ciclinas e inhibidores del ciclo celular. Por último, en un modelo singénico de tumores de células de Leydig, neoplasias endocrinas con complejas manifestaciones clínicas que no responden a terapias convencionales, la curcumina mostró un significativo efecto antitumoral, sin afectar el estado de salud general de los ratones. En conclusión, los resultados obtenidos en el presente trabajo amplían el conocimiento acerca de los mecanismos regulatorios de las funciones de las células de Leydig, los cuales podrían tener implicancias tanto en su fisiología como en escenarios patológicos. Leydig cells comprise the main endocrine population of the testis, whose functions are regulated by the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, as well as multiple local factors in the interstitial microenvironment. The aim of the present work was to study the effects of heme oxygenase-1 (HO-1) and cyclooxygenases (COX), key mediators in antioxidant and inflammatory processes that maintain cell homeostasis, and the natural compound curcumin, also known to modulate such processes, on Leydig cells functions. To this end, MA-10 and R2C Leydig cell lines were used as experimental models. Firstly, it is described that HO-1 induction by hemin reversibly inhibits steroidogenesis and this effect is partly mediated by carbon monoxide, which negatively affects CYP11A1 enzymatic activity. Likewise, HO-1 induction reversibly inhibits cell proliferation by means of cell cycle arrest. Besides, it modifies the steroidogenic and proliferative response to histamine. Regarding the study of COX, it is observed that the inducible isoform COX-2 negatively modulates steroid synthesis and that prostaglandin F2α is involved in this inhibition. COX isoforms do not have an effect on proliferation or cell viability. Finally, when assessing the effects of curcumin on Leydig cells functions, a stimulatory effect on steroidogenesis mediated by StAR protein induction was observed. This natural compound also inhibits proliferation and reduces cell viability. Such effects are mediated by G2/M cell cycle arrest through the regulation of cyclins and cell cycle inhibitors expression. Finally, in a syngeneic Leydig cell tumor model, endocrine neoplasia with complex clinical manifestations that do not respond to conventional therapies, curcumin showed a marked antitumor effect, without affecting the overall health status of the mice. To sum up, the results obtained in the present study help broaden the knowledge on the regulatory mechanisms that affect Leydig cell functions, which may have implications either in their physiology or in pathologic scenarios. Fil: Raíces, Trinidad. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2023-03-10 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7273_Raices

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