Deficiencias en la cognición social asociadas a la malnutrición proteica perinatal en un modelo murino.

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El período de vida perinatal constituye una etapa crítica en el desarrollo de un individuo. Eventos adversos, como la malnutrición, pueden modular la expresión de moléculas involucradas en la plasticidad neuronal contribuyendo a alteraciones en las trayectorias de los circuitos neuronales en desarro...

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Autor principal: Fesser, Estefanía Aylén
Otros Autores: Cánepa, Eduardo Tomás
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2020
Materias:
MEMORIA SOCIAL
CORTEZA PREFRONTAL
BALANCE EXCITATORIO/INHIBITORIO
MECANISMOS EPIGENETICOS
TRANSMISION INTERGENERACIONAL
SOCIAL MEMORY
PREFRONTAL CORTEX
EXCITATORY/INHIBITORY BALANCE
EPIGENETIC MECHANISM
INTERGENERATIONAL TRANSMISSION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6918_Fesser
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El período de vida perinatal constituye una etapa crítica en el desarrollo de un individuo. Eventos adversos, como la malnutrición, pueden modular la expresión de moléculas involucradas en la plasticidad neuronal contribuyendo a alteraciones en las trayectorias de los circuitos neuronales en desarrollo y conduciendo, de este modo, a un aumento en la vulnerabilidad de un individuo a desórdenes psiquiátricos. El objetivo general del presente trabajo consistió en evaluar el impacto de la malnutrición proteica perinatal sobre la cognición social en un modelo murino. Para ello, utilizamos ratones hembra CF1 alimentadas con una dieta normal (NP, 20% caseína) o hipoproteica (LP, 8% caseína) durante la preñez y la lactancia, y analizamos la descendencia en un estadío de adulto joven. Analizamos el desempeño de animales LP y NP en diferentes test de comportamiento que evalúan la cognición social: tubo de dominancia, paradigma de habituación-deshabituación, test de desajuste entre objeto-contexto y test de memoria episódica. Como resultado, encontramos déficits en la memoria de reconocimiento contextual, la interacción y memoria social de animales LP. Además, el mismo grupo de animales exhibió un incremento en la dominancia social. Mediante un estudio preclínico de tomografía de emisión de positrones observamos que los animales LP presentan una disminución del metabolismo basal de glucosa en la corteza prefrontal (mPFC) con respecto a NP, lo que sugiere una alteración de su funcionamiento. Observamos también una desregulación de la expresión en genes vinculados a las vías glutamatérgica y gabaérgica en el mantenimiento río arriba del balance E/I. Esto indicaría la ocurrencia de un desbalance entre las vías excitatorias e inhibitorias en la mPFC de los animales LP que tiende a un aumento en la excitación. Por otro lado, reportamos la desregulación de modificaciones de histonas y de la expresión de genes que codifican para enzimas escritoras y borradoras fuertemente ligadas al desarrollo neuronal y a los mecanismos de plasticidad, lo que sugiere una disrupción en la homeostasis transcripcional en la mPFC de animales LP que podría incluir a los genes vinculados al establecimiento y mantenimiento del balance E/I. Por último, reportamos que individuos F2 presentan limitaciones en la cognición social y alteraciones en la expresión génica en su mPFC similares a los individuos F1. Estas evidencias, conductuales y moleculares en los animales F2 fueron complementadas con la observación de la alteración en la expresión de reguladores epigenéticos en el esperma de machos LP F1, sugiriendo una transmisión intergeneracional de los efectos ocasionados por la malnutrición perinatal. En conclusión, proponemos que la desregulación de los mecanismos epigenéticos durante el desarrollo del cerebro derivada de la malnutrición proteica causaría una alteración del balance E/I conduciendo a déficits posteriores en el dominio social que se transmitirían a la siguiente generación.
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El objetivo general del presente trabajo consistió en evaluar el impacto de la malnutrición proteica perinatal sobre la cognición social en un modelo murino. Para ello, utilizamos ratones hembra CF1 alimentadas con una dieta normal (NP, 20% caseína) o hipoproteica (LP, 8% caseína) durante la preñez y la lactancia, y analizamos la descendencia en un estadío de adulto joven. Analizamos el desempeño de animales LP y NP en diferentes test de comportamiento que evalúan la cognición social: tubo de dominancia, paradigma de habituación-deshabituación, test de desajuste entre objeto-contexto y test de memoria episódica. Como resultado, encontramos déficits en la memoria de reconocimiento contextual, la interacción y memoria social de animales LP. Además, el mismo grupo de animales exhibió un incremento en la dominancia social. Mediante un estudio preclínico de tomografía de emisión de positrones observamos que los animales LP presentan una disminución del metabolismo basal de glucosa en la corteza prefrontal (mPFC) con respecto a NP, lo que sugiere una alteración de su funcionamiento. Observamos también una desregulación de la expresión en genes vinculados a las vías glutamatérgica y gabaérgica en el mantenimiento río arriba del balance E/I. Esto indicaría la ocurrencia de un desbalance entre las vías excitatorias e inhibitorias en la mPFC de los animales LP que tiende a un aumento en la excitación. Por otro lado, reportamos la desregulación de modificaciones de histonas y de la expresión de genes que codifican para enzimas escritoras y borradoras fuertemente ligadas al desarrollo neuronal y a los mecanismos de plasticidad, lo que sugiere una disrupción en la homeostasis transcripcional en la mPFC de animales LP que podría incluir a los genes vinculados al establecimiento y mantenimiento del balance E/I. Por último, reportamos que individuos F2 presentan limitaciones en la cognición social y alteraciones en la expresión génica en su mPFC similares a los individuos F1. Estas evidencias, conductuales y moleculares en los animales F2 fueron complementadas con la observación de la alteración en la expresión de reguladores epigenéticos en el esperma de machos LP F1, sugiriendo una transmisión intergeneracional de los efectos ocasionados por la malnutrición perinatal. En conclusión, proponemos que la desregulación de los mecanismos epigenéticos durante el desarrollo del cerebro derivada de la malnutrición proteica causaría una alteración del balance E/I conduciendo a déficits posteriores en el dominio social que se transmitirían a la siguiente generación. Perinatal period is a critical stage for individual development. Early life adversities can modulate the expression of molecules involved in neuronal plasticity contributing to alter developing neuronal circuits trajectories. Adverse events such as maternal malnutrition, has been shown to increase the risk of the onset of psychopathologies through the entire life. However, mechanisms mediating these effects are not completely known. The general aim of the present work was to evaluate the impact of perinatal malnutrition on social cognition in a murine model. To do this, we used CF1 dams fed with normal (NP, casein 20%) or low protein diet (LP, casein 8%) during pregnancy and lactation, and the offspring were analyzed in young adult stage. We analyzed the performance of NP and LP animals in learning and memory tests that aim to evaluate the social cognition: dominance tube, habituation/dishabituation paradigm, object-context mismatch test and “what, where, when” episodic memory test. As a result, we found that contextual recognition memory, social interaction and social memory were impaired in LP mice. Besides, the same group of mice showed an increased dominance hierarchy. Preclinical studies of positron emission tomography showed an altered activity in the prefrontal cortex (mPFC) of LP mice. Glucose consumption was minor suggesting a deficit in the function of this brain’s region. We also observed a deregulation of the expression in genes linked to the glutamatergic and gabaergic pathways in the upstream maintenance of the E / I balance. This would indicate the occurrence of an imbalance between the excitatory and inhibitory pathways in the mPFC of the LP animals that tends to an increase in excitatory signaling. Then, we reported the deregulation of histone methylation levels and the expression of genes that code for writing and erasing enzymes strongly linked to neuronal development and plasticity mechanisms. These results suggest a disruption in transcriptional homeostasis in the mPFC of LP animals. which would include genes linked to the establishment and maintenance of the E / I balance. Finally, we found that adult F2 individuals presented impaired social cognition and an altered gene expression in mPFC, similar to F1 generation. These behavioral and molecular evidences were accompanied by the deregulated expression of histone modifiers at sperm of F1 individuals, suggesting an intergeneration transmission of the effects derived from perinatal malnutrition. In conclusion, we propose that deregulation of epigenetic mechanisms during brain development derived from protein malnutrition would cause an alteration of the E / I balance leading to subsequent deficits in the social domain that would be transmitted to the next generation Fil: Fesser, Estefanía Aylén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2020-03-12 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6918_Fesser

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