Motivos lineales en proteínas de virus humanos involucradas en el ciclo celular

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Los motivos lineales son elementos de secuencia que comúnmente se encuentran en dominios intrínsecamente desordenados. Consisten, en promedio, de cinco residuos que determinan la función y participan en interacciones proteína-proteína. Los virus se enfrentan a una presión de selección constante debi...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Glavina, Juliana
Otros Autores: Sánchez, Ignacio E.
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2019
Materias:
MOTIVOS
PROTEÍNA
VIRUS
DESORDEN
SECUENCIAS
PAPILOMA-VIRUS
ADENOVIRUS
ADAPTATIVO
CO-EVOLUCIÓN
MOTIFS
PROTEIN
DISORDER
SEQUENCES
PAPILLOMAVIRUS
ADAPTIVE
CO-EVOLUTION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6677_Glavina
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Los motivos lineales son elementos de secuencia que comúnmente se encuentran en dominios intrínsecamente desordenados. Consisten, en promedio, de cinco residuos que determinan la función y participan en interacciones proteína-proteína. Los virus se enfrentan a una presión de selección constante debido a ambientes cambiantes y a la respuesta inmune del hospedador. Es común que usen motivos para secuestrar la maquinaria celular mimetizando proteínas del hospedador. Se postula que estos motivos, al ser elementos de secuencia cortos, juegan un rol en la evolución adaptativa ya que adquieren o modifican su función con pocas mutaciones. Sin embargo, existen pocas evidencias que apoyen esta hipótesis. Este trabajo se enfoca en el estudio de motivos lineales en dos proteínas virales, E7 de Papilomavirus y E1A de Adenovirus. El objetivo es investigar las relaciones genotipo-fenotipo en virus causantes de infecciones persistentes en humanos, utilizando para esto más de 100 secuencias para cada proteína. La amplia distribución de hospedadores, que involucra amniotas en el caso de E7 y mamíferos en el caso de E1A, y el número de motivos que presentan estas proteínas - ocho y doce respectivamente - permiten estudiar la relación entre motivos y fenotipos y el rol adaptativo de los motivos en la historia evolutiva viral. Este estudio se realizó principalmente mediante tres tipos de análisis. Primero, se realizaron análisis de secuencia incluyendo co-evolución entre pares de residuos. Luego, se realizaron estudios de co-especiación globales y basados en eventos evolutivos - considerando co-especiación, duplicación, cambio de hospedador y extinción parcial. Por último, se realizaron pruebas estadísticas de asociación. Los análisis de secuencia permitieron determinar que la falta de una estructura globular no implica un menor grado de conservación de secuencia. El combinar este tipo de análisis con la filogenia viral permitió afirmar que los motivos en las proteínas estudiadas presentan numerosos eventos de aparición y desaparición. Los estudios de co-evolución en secuencia y las pruebas de asociación revelaron que los distintos motivos y regiones de las proteínas estudiadas no evolucionan de manera independiente. Por último, las pruebas de asociación aplicadas a estudios de filogenia revelaron que dos eventos evolutivos - cambio de hospedador y extinción parcial - y la aparición/desaparición de motivos tampoco son procesos independientes. En conjunto, los resultados obtenidos en este trabajo sugieren que los motivos lineales presentan una alta plasticidad evolutiva, independiente del contexto estructural, y establecen las bases de la contribución de los motivos lineales en la evolución adaptativa viral.
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spelling tesis:tesis_n6677_Glavina2025-03-31T21:46:50Z Motivos lineales en proteínas de virus humanos involucradas en el ciclo celular Linear motifs within human viral proteins involved in cell cycle Glavina, Juliana Sánchez, Ignacio E. MOTIVOS PROTEÍNA VIRUS DESORDEN SECUENCIAS PAPILOMA-VIRUS ADENOVIRUS ADAPTATIVO CO-EVOLUCIÓN MOTIFS PROTEIN VIRUS DISORDER SEQUENCES PAPILLOMAVIRUS ADENOVIRUS ADAPTIVE CO-EVOLUTION Los motivos lineales son elementos de secuencia que comúnmente se encuentran en dominios intrínsecamente desordenados. Consisten, en promedio, de cinco residuos que determinan la función y participan en interacciones proteína-proteína. Los virus se enfrentan a una presión de selección constante debido a ambientes cambiantes y a la respuesta inmune del hospedador. Es común que usen motivos para secuestrar la maquinaria celular mimetizando proteínas del hospedador. Se postula que estos motivos, al ser elementos de secuencia cortos, juegan un rol en la evolución adaptativa ya que adquieren o modifican su función con pocas mutaciones. Sin embargo, existen pocas evidencias que apoyen esta hipótesis. Este trabajo se enfoca en el estudio de motivos lineales en dos proteínas virales, E7 de Papilomavirus y E1A de Adenovirus. El objetivo es investigar las relaciones genotipo-fenotipo en virus causantes de infecciones persistentes en humanos, utilizando para esto más de 100 secuencias para cada proteína. La amplia distribución de hospedadores, que involucra amniotas en el caso de E7 y mamíferos en el caso de E1A, y el número de motivos que presentan estas proteínas - ocho y doce respectivamente - permiten estudiar la relación entre motivos y fenotipos y el rol adaptativo de los motivos en la historia evolutiva viral. Este estudio se realizó principalmente mediante tres tipos de análisis. Primero, se realizaron análisis de secuencia incluyendo co-evolución entre pares de residuos. Luego, se realizaron estudios de co-especiación globales y basados en eventos evolutivos - considerando co-especiación, duplicación, cambio de hospedador y extinción parcial. Por último, se realizaron pruebas estadísticas de asociación. Los análisis de secuencia permitieron determinar que la falta de una estructura globular no implica un menor grado de conservación de secuencia. El combinar este tipo de análisis con la filogenia viral permitió afirmar que los motivos en las proteínas estudiadas presentan numerosos eventos de aparición y desaparición. Los estudios de co-evolución en secuencia y las pruebas de asociación revelaron que los distintos motivos y regiones de las proteínas estudiadas no evolucionan de manera independiente. Por último, las pruebas de asociación aplicadas a estudios de filogenia revelaron que dos eventos evolutivos - cambio de hospedador y extinción parcial - y la aparición/desaparición de motivos tampoco son procesos independientes. En conjunto, los resultados obtenidos en este trabajo sugieren que los motivos lineales presentan una alta plasticidad evolutiva, independiente del contexto estructural, y establecen las bases de la contribución de los motivos lineales en la evolución adaptativa viral. Linear Motifs are sequence elements commonly found within intrinsically disordered domains. They are on average five function-determining residues long and mediate protein-protein interactions. Viruses are under constant selection pressure because of their changing environment and host immune response. They usually use linear motifs to hijack the host cellular machinery by mimicking host proteins. Since motifs are short sequences, it is believed that they play a role in adaptive evolution by modifying or acquiring their function with a few mutations. However, there is scarce evidence to support this hypothesis. This work focuses on the study of linear motifs within two viral proteins, E7 from Papillomavirus and E1A from Adenovirus. The main goal is to investigate genotype-phenotype relationships in viruses causing persistent infections in humans, using more than 100 sequences for each protein. The wide host distribution, which involves amniotes in the case of E7 and mammals in the case of E1A, and the number of motifs present in these proteins - eight and twelve respectively - enable us to study the relationship between motifs and phenotypes and the adaptive role of motifs in viral evolutionary history. This work was performed mainly by applying three types of analyses. First, sequence analyses, including co-evolution between pairs of residues were performed. Then, co-speciation analyses were carried out, both global and event based - considering co-speciation, duplication, host-switch and partial extinction. Finally, statistical association tests were performed. Sequence analyses allowed to determine that the lack of globular structure does not correlate with a lower degree of sequence conservation. Combining these analyses with viral phylogenetics showed that the motifs from these proteins have a high number of appearance and disappearance events. Sequence coevolution studies and association tests revealed that different motifs and regions from the proteins under study do not evolve independently. Last, association tests applied to phylogenetic studies revealed that two evolutionary events - host switch and partial extinction - and motif appearance/ disappearance events are not independent either. Altogether, the results of this work suggest that linear motifs have a high evolutionary plasticity independnt of the structural context and provide a molecular mechanism for adaptive viral evolution. Fil: Glavina, Juliana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2019-03-27 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6677_Glavina

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