Factores genéticos del hospedero asociados a la enfermedad de Chagas : transmisión vertical y cardiopatía chagásica crónica

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La enfermedad de Chagas es producto de una compleja interacción entre factoresambientales, del parásito Trypanosoma cruzi y del hospedero. En el marco de esta Tesisnos hemos enfocado en describir el rol que estos últimos juegan en dos escenarios dealto impacto en salud pública como son la transmisió...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Juiz, Natalia Anahí
Otros Autores: Schijman, Alejandro G.
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2017
Materias:
TRYPANOSOMA CRUZI
INFECCION CONGENITA
CARDIOPATIA CHAGASICA CRONICA
POLIMORFISMOS GENETICOS
PLACENTA
EXPRESION GENICA
CHRONIC CHAGAS CARDIOMYOPATHY
CONGENITAL INFECTION
GENETIC POLYMORPHISMS
GENE EXPRESSION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6171_Juiz
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description La enfermedad de Chagas es producto de una compleja interacción entre factoresambientales, del parásito Trypanosoma cruzi y del hospedero. En el marco de esta Tesisnos hemos enfocado en describir el rol que estos últimos juegan en dos escenarios dealto impacto en salud pública como son la transmisión congénita y la cardiopatíachagásica crónica. La transmisión congénita es parcialmente responsable de la urbanización del Chagas, que puede perpetuarse en sucesivas generaciones. Aún no han sido esclarecidoslos mecanismos que la placenta ofrece en defensa contra la infección, así como tampocopor qué sólo una proporción de niños nacidos de madres infectadas adquieren Chagascongénito. Con el objetivo de describir la respuesta genética del microambiente placentarioproducido frente a la infección, hemos realizado un estudio de genómica funcional através de un microarreglo en modelo murino C57BL/6J, comparando placentas deanimales no infectados e infectados por dos cepas de T. cruzi: K98, no letal y miotrópica y VD, aislada de un caso humano de infección congénita. Nuestro análisis de redesbiológicas sugiere que el microambiente placentario ejerce una fuerte respuesta inmuneen detrimento del metabolismo celular modulada por la cepa parasitaria. Más aún, lasdiferencias encontradas entre ambas cepas podrían ser el resultado de un tropismoplacentario observado en VD. Por otra parte, en el marco de esta Tesis se han evaluado polimorfismos denucleótido simples (SNPs) en genes que codifican para enzimas de expresión placentariacomo marcadores genéticos de susceptibilidad a esta transmisión. Para analizar dichaasociación hemos realizado un estudio del tipo caso-control comparando dos grupos deniños con y sin infección congénita nacidos de madres seropositivas. Para lagenotipificación de las muestras de ADN humano, hemos diseñado técnicas de análisis decurvas de disociación de alta resolución para análisis de SNPs y de electroforesis capilarpara análisis de microsatélites. Los resultados obtenidos del estudio de 11 sitios sugierenun papel importante en la infección congénita por parte de los polimorfismos en los genes de las proteínas MMP2 y ADAM12, implicadas en procesos de remodelación de lamatriz extracelular y en la respuesta inmune. El último objetivo de este trabajo ha sido evaluar polimorfismos en los genes CCR2y CCR5 como posibles marcadores genéticos de susceptibilidad a desarrollar lacardiopatía chagásica crónica en poblaciones originarias de Argentina. En particular,hemos encontrado que individuos de la etnia wichi, con menor prevalencia de problemascardíacos, no presentan una de las mutaciones en CCR5, que es factor de riesgo enpoblaciones no-wichi.
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spelling tesis:tesis_n6171_Juiz2023-10-02T20:15:51Z Factores genéticos del hospedero asociados a la enfermedad de Chagas : transmisión vertical y cardiopatía chagásica crónica Host genetic factors associated with Chagas disease: vertical transmission and chronic chagasic cardiopathy Juiz, Natalia Anahí Schijman, Alejandro G. Longhi, Silvia A. TRYPANOSOMA CRUZI INFECCION CONGENITA CARDIOPATIA CHAGASICA CRONICA POLIMORFISMOS GENETICOS PLACENTA EXPRESION GENICA TRYPANOSOMA CRUZI CHRONIC CHAGAS CARDIOMYOPATHY CONGENITAL INFECTION GENETIC POLYMORPHISMS PLACENTA GENE EXPRESSION La enfermedad de Chagas es producto de una compleja interacción entre factoresambientales, del parásito Trypanosoma cruzi y del hospedero. En el marco de esta Tesisnos hemos enfocado en describir el rol que estos últimos juegan en dos escenarios dealto impacto en salud pública como son la transmisión congénita y la cardiopatíachagásica crónica. La transmisión congénita es parcialmente responsable de la urbanización del Chagas, que puede perpetuarse en sucesivas generaciones. Aún no han sido esclarecidoslos mecanismos que la placenta ofrece en defensa contra la infección, así como tampocopor qué sólo una proporción de niños nacidos de madres infectadas adquieren Chagascongénito. Con el objetivo de describir la respuesta genética del microambiente placentarioproducido frente a la infección, hemos realizado un estudio de genómica funcional através de un microarreglo en modelo murino C57BL/6J, comparando placentas deanimales no infectados e infectados por dos cepas de T. cruzi: K98, no letal y miotrópica y VD, aislada de un caso humano de infección congénita. Nuestro análisis de redesbiológicas sugiere que el microambiente placentario ejerce una fuerte respuesta inmuneen detrimento del metabolismo celular modulada por la cepa parasitaria. Más aún, lasdiferencias encontradas entre ambas cepas podrían ser el resultado de un tropismoplacentario observado en VD. Por otra parte, en el marco de esta Tesis se han evaluado polimorfismos denucleótido simples (SNPs) en genes que codifican para enzimas de expresión placentariacomo marcadores genéticos de susceptibilidad a esta transmisión. Para analizar dichaasociación hemos realizado un estudio del tipo caso-control comparando dos grupos deniños con y sin infección congénita nacidos de madres seropositivas. Para lagenotipificación de las muestras de ADN humano, hemos diseñado técnicas de análisis decurvas de disociación de alta resolución para análisis de SNPs y de electroforesis capilarpara análisis de microsatélites. Los resultados obtenidos del estudio de 11 sitios sugierenun papel importante en la infección congénita por parte de los polimorfismos en los genes de las proteínas MMP2 y ADAM12, implicadas en procesos de remodelación de lamatriz extracelular y en la respuesta inmune. El último objetivo de este trabajo ha sido evaluar polimorfismos en los genes CCR2y CCR5 como posibles marcadores genéticos de susceptibilidad a desarrollar lacardiopatía chagásica crónica en poblaciones originarias de Argentina. En particular,hemos encontrado que individuos de la etnia wichi, con menor prevalencia de problemascardíacos, no presentan una de las mutaciones en CCR5, que es factor de riesgo enpoblaciones no-wichi. Chagas disease is caused by a complex interaction of environmental factors, Trypanosoma cruzi parasite and host. As part of this Thesis we have focused ondescribing the role that host factors play in two scenarios of high public health impact ascongenital transmission and chronic Chagas cardiomyopathy. Congenital transmission is partially responsible for the urbanization of Chagas,which can remain in the following generations. Until now, it has not been elucidated themechanisms that the placenta provides as defense against infection, nor why only aproportion of children born to infected mothers acquire congenital Chagas. In order to describe the genetic response of the placental environment producedduring infection, we performed a study of functional genomics using a microarrayapproach in a C57BL/6J murine model, comparing placentas from uninfected andinfected animals by two strains of T. cruzi: K98, a non-lethal myotropic strain and VD,isolated from a human case of congenital infection. The analysis of biological networkssuggests that the placenta environment exerts a strong immune response to thedetriment of cell metabolism modulated by the parasitic strain. Moreover, thedifferences between the two strains could be the result of a stronger placental tropism inthe VD strain. Moreover, in the framework of this Thesis we have evaluated single nucleotidepolymorphisms (SNPs) in genes coding for enzymes of placental expression as geneticmarkers of susceptibility to vertical transmission. To analyze the association weperformed a case-control study comparing two groups of children with and withoutcongenital infection born to seropositive mothers. In order to genotype human DNAsamples, we have designed techniques of high resolution melting analyses for SNPsdiscrimination and capillary electrophoresis for analysis of microsatellites. The results ofthe 11 loci studied suggest an important role in congenital infection by human polymorphisms in genes coding for MMP2 and ADAM12 proteins, involved in extracellularmatrix remodeling processes and in immune response. The last aim of this research was to evaluate polymorphisms in CCR2 and CCR5genes as potential genetic markers of susceptibility to develop chronic Chagascardiomyopathy in populations from Argentina. In particular, we have found thatindividuals belonging to the wichi ethnia, with lower prevalence of heart problems, donot exhibit one of the mutations in CCR5, a risk factor in non-wichi populations. Fil: Juiz, Natalia Anahí. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2017-03-01 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6171_Juiz

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