Estudio de la toxicidad diferencial causada por péptidos amiloides asociados a enfermedades neurodegenerativas en Drosophila melanogaster

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La enfermedad de Alzheimer (EA) y las demencias familiares Británica (DFB) y Danesa (DFD) se caracterizan por la acumulación progresiva de péptidos amiloides yproteína tau hiperfosforilada en el cerebro. Nuestra hipótesis es que la toxicidad depéptidos amiloides depende de una vulnerabilidad neurona...

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Autor principal: Marcora, María Silvina
Otros Autores: Castaño, Eduardo
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2015
Materias:
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
DEMENCIA FAMILIAR BRITANICA
DEMENCIA FAMILIAR DANESA
DROSOPHILA
A BETA42
ABRI
ADAN
NEUROTOXICIDAD
ALZHEIMER DISEASE
FAMILIAR BRITISH DEMENTIA
FAMILIAR DANISH DEMENTIA
NEUROTOXICITY
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5757_Marcora
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling tesis:tesis_n5757_Marcora2023-10-02T20:11:14Z Estudio de la toxicidad diferencial causada por péptidos amiloides asociados a enfermedades neurodegenerativas en Drosophila melanogaster Study of differential neurotoxicity caused by amyloid peptides associated to neurodegenerative diseases in Drosophila melanogaster Marcora, María Silvina Castaño, Eduardo Ceriani, Fernanda ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DEMENCIA FAMILIAR BRITANICA DEMENCIA FAMILIAR DANESA DROSOPHILA A BETA42 ABRI ADAN NEUROTOXICIDAD ALZHEIMER DISEASE FAMILIAR BRITISH DEMENTIA FAMILIAR DANISH DEMENTIA DROSOPHILA A BETA42 ABRI ADAN NEUROTOXICITY La enfermedad de Alzheimer (EA) y las demencias familiares Británica (DFB) y Danesa (DFD) se caracterizan por la acumulación progresiva de péptidos amiloides yproteína tau hiperfosforilada en el cerebro. Nuestra hipótesis es que la toxicidad depéptidos amiloides depende de una vulnerabilidad neuronal intrínseca asociada alenvejecimiento. Para estudiar ello, generamos líneas de Drosophila melanogaster transgénicaspara los péptidos Aβ42 (EA), ABri (DFB), ADan (DFD) y Bri2-23, el producto salvaje delprecursor de ABri y ADan como control. Utilizando el sistema GAL4/UAS,demostramos que los niveles moderados de amiloides fueron suficientes paraprovocar toxicidad en el ojo y el sistema nervioso central (SNC) dependiente delenvejecimiento. Ensayos de morfometría, Western blots, análisis histoquímicos ycomportamentales mostraron que ADan fue más agresivo que ABri y Aβ42, en formaconcurrente con los fenotipos en humanos. Grupos neuronales específicos mostraronresistencia a la toxicidad (circuito “pdf”) y sólo algunos evidenciaron estrés de retículoendoplásmico a pesar de la sobre-expresión pan-neuronal de los amiloides. Estosresultados sustentan la hipótesis de vulnerabilidad neuronal selectiva. Finalmente, sedesarrolló un rastrillaje genético novedoso (utilizando un paradigma comportamentalasociado al SNC) cuyos resultados preliminares sugieren que genes moduladorespodrían participar en el proceso de neurotoxicidad de Aβ42. Alzheimer`s disease (AD) and Familiar British (FBD) and Danish (FDD)dementias are characterized by progressive accumulation of amyloid peptides andhyperphosphorilated tau in human brains. We hypothesized that the amyloid peptidetoxicity is due to neuronal vulnerability associated with aging. To study this, we generated transgenic Drosophila melanogaster lines carrying Aβ42 (AD), ABri (FBD), ADan (FDD) and Bri2-23, the wild type product of the precursorprotein of ABri and ADan, as an experimental control. By using the GAL4/UAS binarysystem, we demonstrated that moderate levels of amyloids were sufficient to produceeye and neuronal toxicity, progressive with age. Morphometric assay, Western blots,histochemical and behavioral analysis showed that ADan was more aggressive than ABri and Aβ42, as it happens in humans. Specific neuronal groups were resistant toamyloid toxicity (“pdf circuit”) and some showed activation of endosplasmic reticulumstress response, even though the pan-neuronal amyloid expression. These resultssupport the hypothesis of selective neuronal vulnerability. Finally, we carried out anovel genetic screening (using behavior associated to the central nervous system) andthe preliminary results suggest that modulator genes could be participating in Aβ42neurotoxicity Fil: Marcora, María Silvina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2015-03-10 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5757_Marcora
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