Nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata

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El cáncer de próstata (PCa) es la segunda causa de muerte por cáncer en los hombresen la población argentina. El instituto Nacional del Cáncer (USA) describe diferentestratamientos para los pacientes con PCa: cirugía, radiación y hormono-terapia. Para lospacientes con PCa avanzado, el tratamiento má...

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Autor principal: Zalazar, Florencia
Otros Autores: De Siervi, Adriana
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2015
Materias:
CPS49
FLAVOPIRIDOL
PACLITAXEL
CANCER DE PROSTATA
ESTUDIOS PRE-CLINICOS
XENOTRANSPLANTES
PROSTATE CANCER
PRECLINICAL STUDIES
XENOGRAFTS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5754_Zalazar
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El cáncer de próstata (PCa) es la segunda causa de muerte por cáncer en los hombresen la población argentina. El instituto Nacional del Cáncer (USA) describe diferentestratamientos para los pacientes con PCa: cirugía, radiación y hormono-terapia. Para lospacientes con PCa avanzado, el tratamiento más común es el docetaxel, sin embargoesta terapia no extiende significativamente la sobrevida de los pacientes. Por lo tanto, escrítico el desarrollo de nuevos agentes y combinaciones para el tratamiento de estaetapa de la enfermedad. Previamente en estudios in vitro se determinó que el compuesto antiangiogénicoanálogo de la talidomida CPS49, selectivamente elimina a las células de leucemiaaumentando las especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la modulación dediversas vías transcripcionales, cuando se lo combina con flavopiridol, un potenteinhibidor de quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). En el presente trabajo seinvestigaron los efectos de nuevos análogos de la talidomida en el PCa. En base a losresultados in vitro obtenidos elegimos el CPS49 para combinar con otros agentes yestudiar su capacidad antitumoral. Cuando combinamos CPS49 con flavopiridolobservamos que este inhibidor de CDKs aumentó la citotoxicidad del CPS49 en todaslas líneas celulares de PCa analizadas. En PC3 observamos que la combinación arrestóel ciclo celular, indujo la apoptosis e inhibió la formación de colonias. Estudios in vivoutilizando xenotransplantes generados a partir de la inoculación de células PC3 enratones nude demostraron que el CPS49 y el flavopiridol disminuyeron el crecimientotumoral en una concentración efectiva de las drogas cercanas a la mitad de laspreviamente publicadas. Análisis histológicos de los tumores extraídos mostraronextensas áreas de necrosis inducidas por el tratamiento. Además evaluamos laexpresión de 23 genes mediante un arreglo de RT-qPCR en células PC3 expuestas a lasdrogas y a su combinación y en los tumores de los ratones xenotransplantados, yobservamos que el CPS49 junto con el flavopiridol disminuyó la expresión de genesinvolucrados en adhesión, migración e invasión celular. Teniendo en cuenta que el paclitaxel es el quimioterapéutico más utilizado actualmentepara el tratamiento del PCa avanzado, se analizó el efecto de la combinación del CPS49con este compuesto. Demostramos que la combinación de bajas dosis de CPS49 aumentó la citotoxicidad producida por paclitaxel en líneas celulares de PCa, aunqueesta combinación no redujo el volumen tumoral en los ratones xenotransplantados. Debido a que las mutaciones en BRCA1 o la disminución de su expresión alteran lasensibilidad a diferentes drogas antitumorales, en este trabajo estudiamos la respuestaal flavopiridol y CPS49 luego de variar los niveles de expresión de BRCA1 en lasdistintas líneas celulares de PCa. La baja expresión de BRCA1 aumentó la sensibilidad adicha combinación. Además utilizamos olaparib, un inhibidor de PARP que se usa parael tratamiento del cáncer de mama en pacientes que poseen BRCA1 mutado. Esteagente resultó ser selectivo para las líneas celulares de PCa con baja expresión de BRCA1, y aumentó la sensibilidad a flavopiridol y CPS49 en la línea celular PC3. En resumen, en este trabajo de tesis doctoral se estudiaron distintas estrategiasterapéuticas en ensayos pre-clínicos para el PCa. Aunque las terapias propuestasrequieren una profundización del estudio, podemos concluir que la propuesta máscompleta y prometedora para el tratamiento del PCa es la combinación de CPS49 conflavopiridol.
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Previamente en estudios in vitro se determinó que el compuesto antiangiogénicoanálogo de la talidomida CPS49, selectivamente elimina a las células de leucemiaaumentando las especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la modulación dediversas vías transcripcionales, cuando se lo combina con flavopiridol, un potenteinhibidor de quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). En el presente trabajo seinvestigaron los efectos de nuevos análogos de la talidomida en el PCa. En base a losresultados in vitro obtenidos elegimos el CPS49 para combinar con otros agentes yestudiar su capacidad antitumoral. Cuando combinamos CPS49 con flavopiridolobservamos que este inhibidor de CDKs aumentó la citotoxicidad del CPS49 en todaslas líneas celulares de PCa analizadas. En PC3 observamos que la combinación arrestóel ciclo celular, indujo la apoptosis e inhibió la formación de colonias. Estudios in vivoutilizando xenotransplantes generados a partir de la inoculación de células PC3 enratones nude demostraron que el CPS49 y el flavopiridol disminuyeron el crecimientotumoral en una concentración efectiva de las drogas cercanas a la mitad de laspreviamente publicadas. Análisis histológicos de los tumores extraídos mostraronextensas áreas de necrosis inducidas por el tratamiento. Además evaluamos laexpresión de 23 genes mediante un arreglo de RT-qPCR en células PC3 expuestas a lasdrogas y a su combinación y en los tumores de los ratones xenotransplantados, yobservamos que el CPS49 junto con el flavopiridol disminuyó la expresión de genesinvolucrados en adhesión, migración e invasión celular. Teniendo en cuenta que el paclitaxel es el quimioterapéutico más utilizado actualmentepara el tratamiento del PCa avanzado, se analizó el efecto de la combinación del CPS49con este compuesto. Demostramos que la combinación de bajas dosis de CPS49 aumentó la citotoxicidad producida por paclitaxel en líneas celulares de PCa, aunqueesta combinación no redujo el volumen tumoral en los ratones xenotransplantados. Debido a que las mutaciones en BRCA1 o la disminución de su expresión alteran lasensibilidad a diferentes drogas antitumorales, en este trabajo estudiamos la respuestaal flavopiridol y CPS49 luego de variar los niveles de expresión de BRCA1 en lasdistintas líneas celulares de PCa. La baja expresión de BRCA1 aumentó la sensibilidad adicha combinación. Además utilizamos olaparib, un inhibidor de PARP que se usa parael tratamiento del cáncer de mama en pacientes que poseen BRCA1 mutado. Esteagente resultó ser selectivo para las líneas celulares de PCa con baja expresión de BRCA1, y aumentó la sensibilidad a flavopiridol y CPS49 en la línea celular PC3. En resumen, en este trabajo de tesis doctoral se estudiaron distintas estrategiasterapéuticas en ensayos pre-clínicos para el PCa. Aunque las terapias propuestasrequieren una profundización del estudio, podemos concluir que la propuesta máscompleta y prometedora para el tratamiento del PCa es la combinación de CPS49 conflavopiridol. Prostate cancer (PCa) still ranks as the second most frequently cause of men cancerdeath in Argentina. National Cancer Institute (USA) describes different treatments for PCa: surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy and approvedexperimental clinical trials. For patients with metastatic castration-resistant prostatecancer (CRPC) the most common treatment is docetaxel chemotherapy. This therapy isonly palliative and does not significantly extend the overall survival rate in patients. Thus,there is a need for the discovery of new agents and regimens for this disease. CPS49, an analog of thalidomide, was reported to selectively kill leukemic cells byincreasing intracellular reactive oxygen species (ROS) and further targeting multipletranscriptional pathways, when is co-administrated with flavopiridol, a semisyntheticflavonoid that inhibits cyclin dependent kinases (CDKs). In this work, the effects of newthalidomide analogues in PCa were investigated. Based on the in vitro results, CPS49was chosen to combine with other agents and study its antitumor capacity in PCa. Thecombination of flavopiridol and CPS49 enhanced CPS49 cytotoxicity in all PCa cell linesanalyzed. In PC3 cell line we observed that this combination induced cell cycle arrest,apoptosis and inhibited colony formation. In vivo studies using xenograft generated from PC3 cell inoculation in nude mice demonstrated that flavopiridol and CPS49 combinationdecreased tumor growth using a half effective concentration of drug that was previouslypublished. Histological analysis of xenograft PC3 tumor samples from CPS49/flavocombination showed extensive areas of necrosis induced by the treatment. RT-qPCRarray containing 23 genes from PC3 cells or PC3 xenografts exposed to CPS49/flavocombination showed that this treatment shut down the expression of several genesinvolved in adhesion, migration or invasion. Given that paclitaxel is the chemotherapeutic treatment most currently used for advanced PCa, the effect of combining paclitaxel with CPS49 was analyzed. We find that thecombination of low doses of CPS49 increased cytotoxicity produced by paclitaxel in PCacell lines, but this combination did not significantly reduce tumor growth in PC3xenografts. BRCA1 mutations or its decreased expression modulates sensitivity to various antitumordrugs. In this thesis, we studied the effects of flavopiridol and CPS49 in PCa cell lines with different BRCA1 expression levels. BRCA1 depletion increased cell sensitivity to thiscombination. Furthermore we investigated the effects of olaparib in BRCA1 depleted PCa cell lines. Olaparib is a PARP inhibitor used for the treatment of breast cancer in BRCA1 mutationscarrier patients. This agent was found to be selective for BRCA1 depleted PCa cell lines,and increased sensitivity to CPS49/ flavopiridol combination in PC3 cell line. In summary, in this doctoral thesis, different therapeutic strategies were tested in PCapre-clinical studies. Although all the proposed therapies require a more detailed study,we can conclude that the most complete and promising therapy assayed for PCa is thecombination of CPS49 with flavopiridol. Fil: Zalazar, Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2015-05-11 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5754_Zalazar

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