Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa

Mostrar todas las versiones(3)

En este trabajo de tesis se describe la síntesis de diferentes análogos de esteroidessulfatados marinos con el objeto de evaluar su actividad biológica y establecer correlacionesestructura-actividad. Los esteroides sintetizados poseen grupos sulfato en C-2 y C-3 condiferentes configuraciones y funci...

Descripción completa

Guardado en:
Detalles Bibliográficos
Autor principal: Richmond, Victoria
Otros Autores: Maier, Marta Silvia
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2014
Materias:
ESTEROIDES POLIHIDROXILADOS SULFATADOS
6E-HIDROXIMINOESTEROIDES
ACTIVIDAD CITOTOXICA
ACTIVIDAD ANTIVIRAL
INHIBICION DE LA ACETILCOLINESTERASA
SULFATED POLYHYDROXYLATED STEROIDS
6E-HYDROXYMINOSTEROIDS
CYTOTOXIC ACTIVITY
ANTIVIRAL ACTIVITY
ACETILCHOLINESTERASE INHIBITION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5596_Richmond
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id tesis:tesis_n5596_Richmond
record_format dspace
institution Universidad de Buenos Aires
institution_str I-28
repository_str R-134
collection Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA)
language Español
orig_language_str_mv spa
topic ESTEROIDES POLIHIDROXILADOS SULFATADOS
6E-HIDROXIMINOESTEROIDES
ACTIVIDAD CITOTOXICA
ACTIVIDAD ANTIVIRAL
INHIBICION DE LA ACETILCOLINESTERASA
SULFATED POLYHYDROXYLATED STEROIDS
6E-HYDROXYMINOSTEROIDS
CYTOTOXIC ACTIVITY
ANTIVIRAL ACTIVITY
ACETILCHOLINESTERASE INHIBITION
spellingShingle ESTEROIDES POLIHIDROXILADOS SULFATADOS
6E-HIDROXIMINOESTEROIDES
ACTIVIDAD CITOTOXICA
ACTIVIDAD ANTIVIRAL
INHIBICION DE LA ACETILCOLINESTERASA
SULFATED POLYHYDROXYLATED STEROIDS
6E-HYDROXYMINOSTEROIDS
CYTOTOXIC ACTIVITY
ANTIVIRAL ACTIVITY
ACETILCHOLINESTERASE INHIBITION
Richmond, Victoria
Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
topic_facet ESTEROIDES POLIHIDROXILADOS SULFATADOS
6E-HIDROXIMINOESTEROIDES
ACTIVIDAD CITOTOXICA
ACTIVIDAD ANTIVIRAL
INHIBICION DE LA ACETILCOLINESTERASA
SULFATED POLYHYDROXYLATED STEROIDS
6E-HYDROXYMINOSTEROIDS
CYTOTOXIC ACTIVITY
ANTIVIRAL ACTIVITY
ACETILCHOLINESTERASE INHIBITION
description En este trabajo de tesis se describe la síntesis de diferentes análogos de esteroidessulfatados marinos con el objeto de evaluar su actividad biológica y establecer correlacionesestructura-actividad. Los esteroides sintetizados poseen grupos sulfato en C-2 y C-3 condiferentes configuraciones y funciones oxigenadas en C-6 y fueron obtenidos a partir de lasulfatación de sus análogos hidroxilados. La reacción de sulfatación fue optimizada luego deprobar diferentes condiciones, entre ellas, la selección del agente sulfatante, la relación deequivalentes entre el esteroide y el agente sulfatante, el tiempo y la temperatura dereacción y el método de calentamiento. Todos los análogos sintéticos se obtuvieron a partirde un precursor común, la 5α-colest-2-en-6-ona, que se sintetizó mediante sucesivasreacciones de oxidación y reordenamientos a partir del colesterol. Se ensayó la actividad de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa de los compuestossulfatados y sus análogos hidroxilados y se observó que el compuesto 2β,3α-dihidroxi-5α-colestan-6-ona disulfato resultó ser el más activo de la serie. Por ello, este compuesto fue elelegido como modelo para el estudio de la cinética de la reacción de inhibición. En base a lacinética de la reacción, se realizó un estudio de docking molecular del compuesto y de suanálogo desulfatado, el cual no inhibe a la enzima acetilcolinesterasa. Luego se realizaronestudios de dinámica molecular verificándose la estabilidad de los complejos enzimaesteroideobtenidos en el estudio de docking. En el caso del análogo inactivo, si bien secomprobó la estabilidad del complejo, se observó la apertura de un canal secundario en lasuperficie de la enzima que comunica con el sitio activo, lo que explicaría la razón por la quedicho esteroide no inhibe a la enzima. Debido a los antecedentes de citotoxicidad de los 6E-hidroximino esteroides, sesintetizaron cuatro oximas novedosas a partir de los correspondientes 6-cetoesteroidesobtenidos previamente. Se estudió la citotoxicidad de las oximas sintéticas y de algunosesteroides polihidroxilados sulfatados relacionados -para evaluar la influencia de gruposhidroxilo, sulfato y carbonilo en C-6 en la actividad- frente a dos líneas celulares tumoralesde cáncer de próstata humano, PC-3 (andrógeno independiente) y LNCaP (andrógenodependiente). Los resultados indicaron que el compuesto 2β,3α,6β-trihidroxi-5α-colestanotrisulfato fue el más activo frente a la línea celular LNCaP y la oxima 2β,3α-dihidroxi-6E-hidroximino- 5α-colestano, frente a PC-3. Por último, se estudió la actividad antiviral y virucida de los compuestos sulfatados y susanálogos desulfatados frente a los virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) y Junín (JV),responsable de la fiebre hemorrágica argentina. La oxima 2β,3α-dihidroxi-6E-hidroximino- 5α-colestano resultó ser el compuesto más activo frente al virus HSV-1, mientras que loscompuestos 2β,3α-dihidroxi-5α-colestan-6-ona disulfato y 2β,3α,6β-trihidroxi-5α-colestano- 2,3-disulfato fueron los más activos frente al virus Junín. Ambos resultados ponen demanifiesto la importancia de los grupos sulfato para la actividad antiviral de estosesteroides.
author2 Maier, Marta Silvia
author_facet Maier, Marta Silvia
Richmond, Victoria
format Tesis doctoral
Tesis doctoral
publishedVersion
author Richmond, Victoria
author_sort Richmond, Victoria
title Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
title_short Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
title_full Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
title_fullStr Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
title_full_unstemmed Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
title_sort síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
publisher Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
publishDate 2014
url https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5596_Richmond
work_keys_str_mv AT richmondvictoria sintesisdeanalogosdeesteroidessulfatadosmarinosconactividadcitotoxicaantiviralydeinhibiciondelaenzimaacetilcolinesterasa
AT richmondvictoria synthesisofanalogsofmarinesulfatedsteroidswithcytotoxicantiviralandacetylcholinesteraseenzymeinhibitionactivities
_version_ 1782022319315615744
spelling tesis:tesis_n5596_Richmond2023-10-02T20:09:30Z Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa Synthesis of analogs of marine sulfated steroids with cytotoxic, antiviral and acetylcholinesterase enzyme inhibition activities Richmond, Victoria Maier, Marta Silvia ESTEROIDES POLIHIDROXILADOS SULFATADOS 6E-HIDROXIMINOESTEROIDES ACTIVIDAD CITOTOXICA ACTIVIDAD ANTIVIRAL INHIBICION DE LA ACETILCOLINESTERASA SULFATED POLYHYDROXYLATED STEROIDS 6E-HYDROXYMINOSTEROIDS CYTOTOXIC ACTIVITY ANTIVIRAL ACTIVITY ACETILCHOLINESTERASE INHIBITION En este trabajo de tesis se describe la síntesis de diferentes análogos de esteroidessulfatados marinos con el objeto de evaluar su actividad biológica y establecer correlacionesestructura-actividad. Los esteroides sintetizados poseen grupos sulfato en C-2 y C-3 condiferentes configuraciones y funciones oxigenadas en C-6 y fueron obtenidos a partir de lasulfatación de sus análogos hidroxilados. La reacción de sulfatación fue optimizada luego deprobar diferentes condiciones, entre ellas, la selección del agente sulfatante, la relación deequivalentes entre el esteroide y el agente sulfatante, el tiempo y la temperatura dereacción y el método de calentamiento. Todos los análogos sintéticos se obtuvieron a partirde un precursor común, la 5α-colest-2-en-6-ona, que se sintetizó mediante sucesivasreacciones de oxidación y reordenamientos a partir del colesterol. Se ensayó la actividad de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa de los compuestossulfatados y sus análogos hidroxilados y se observó que el compuesto 2β,3α-dihidroxi-5α-colestan-6-ona disulfato resultó ser el más activo de la serie. Por ello, este compuesto fue elelegido como modelo para el estudio de la cinética de la reacción de inhibición. En base a lacinética de la reacción, se realizó un estudio de docking molecular del compuesto y de suanálogo desulfatado, el cual no inhibe a la enzima acetilcolinesterasa. Luego se realizaronestudios de dinámica molecular verificándose la estabilidad de los complejos enzimaesteroideobtenidos en el estudio de docking. En el caso del análogo inactivo, si bien secomprobó la estabilidad del complejo, se observó la apertura de un canal secundario en lasuperficie de la enzima que comunica con el sitio activo, lo que explicaría la razón por la quedicho esteroide no inhibe a la enzima. Debido a los antecedentes de citotoxicidad de los 6E-hidroximino esteroides, sesintetizaron cuatro oximas novedosas a partir de los correspondientes 6-cetoesteroidesobtenidos previamente. Se estudió la citotoxicidad de las oximas sintéticas y de algunosesteroides polihidroxilados sulfatados relacionados -para evaluar la influencia de gruposhidroxilo, sulfato y carbonilo en C-6 en la actividad- frente a dos líneas celulares tumoralesde cáncer de próstata humano, PC-3 (andrógeno independiente) y LNCaP (andrógenodependiente). Los resultados indicaron que el compuesto 2β,3α,6β-trihidroxi-5α-colestanotrisulfato fue el más activo frente a la línea celular LNCaP y la oxima 2β,3α-dihidroxi-6E-hidroximino- 5α-colestano, frente a PC-3. Por último, se estudió la actividad antiviral y virucida de los compuestos sulfatados y susanálogos desulfatados frente a los virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) y Junín (JV),responsable de la fiebre hemorrágica argentina. La oxima 2β,3α-dihidroxi-6E-hidroximino- 5α-colestano resultó ser el compuesto más activo frente al virus HSV-1, mientras que loscompuestos 2β,3α-dihidroxi-5α-colestan-6-ona disulfato y 2β,3α,6β-trihidroxi-5α-colestano- 2,3-disulfato fueron los más activos frente al virus Junín. Ambos resultados ponen demanifiesto la importancia de los grupos sulfato para la actividad antiviral de estosesteroides. In this work we describe the synthesis of analogs of marine sulfated steroids in orderto evaluate their biological activities and establish structure-activity correlations. Thesynthesized steroids depict sulfate groups at C-2 and C-3 with different configurations andoxygenated groups at C-6, and they were obtained by sulfation of their hydroxylatedanalogs. The sulfation reaction was optimized after selecting the sulfating agent, the relativeproportions between steroid and sulfating agent, the reaction time and the heatingconditions. The synthetic analogs were prepared from 5α-cholest-2-en-6-one, which wassynthesized from cholesterol by successive oxidation and rearrangement reactions. The sulfated and desulfated analogs were evaluated for their inhibition activity onthe acetylcholinesterase enzyme. Compound 2β,3α-dihydroxy-5α-cholestan-6-one disulfateproved to be the more active. Therefore it was selected as a model compound to study thekinetic of the inhibition reaction. Based on the kinetic results, a molecular docking study ofthe compound and the inactive desulfated analog was performed, together with dynamicmolecular studies that confirmed the stability of the enzyme-steroid complexes obtained inthe docking study. Although the inactive analog complex was stable, we observed theopening of a secondary channel on the enzyme surface that communicates with the activesite. This fact would explain why the desulfated steroid fails to inhibit the enzyme. Taking into account the cytotoxic activities of 6E-hydroximino steroids, we preparedfour new oximes of the 6-ketosteroids previously synthesized. We evaluated the cytotoxicityof the synthetic oximes and some related sulfated polyhydroxylated steroids on two humanprostate carcinoma cell lines, PC-3 (androgen independent) and LNCaP (androgendependent) in order to determine the influence of hydroxyl, sulfate and carbonyl groups on C-6 on the activity. Compound 2β,3α,6β-trihydroxy-5α-cholestane trisulfate showedremarkable activity against LNCaP cell line while oxime 2β,3α-dihydroxy-6E-hydroxymino- 5α-cholestane was the most active against PC-3. We also studied the antiviral and virucidal activities of the sulfated compounds and theirdesulfated analogs against herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and Junín virus (JV),responsible for the argentine hemorrhagic fever. The oxime 2β,3α-dihydroxy-6E-hydroxymino- 5α-cholestane disulfate was the most active compound against HSV-1, whilecompounds 2β,3α-dihydroxy-5α-cholestan-6-one disulfate and 2β,3α,6β-trihydroxy-5α-cholestane-2,3-disulfate were the most active against Junín virus. These results highlight theimportance of the sulfate groups for the activity of these steroids. Fil: Richmond, Victoria. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2014-03-25 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5596_Richmond

Ejemplares similares