Estudio de estímulos pro-inflamatorios secundarios sobre una lesión desmielinizante en un modelo de inflamación crónica asociado a esclerosis múltiple

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La esclerosis múltiple (EM) es un desorden inflamatorio autoinmune del sistemanervioso central, caracterizado por desmielinización, inflamación y pérdida axonal. Laetiología de la enfermedad es aún desconocida, pero muchos trabajos en modelos animaleshan puesto en evidencia un rol importante de la n...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Murta, Veronica
Otros Autores: Ferrari, Carina Cintia
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2013
Materias:
INTERLEUQUINA 1SS
DESMIELINIZACION
NEUROINFLAMACION
INFLAMACION PERIFERICA
ESCLEROSIS MULTIPLE
INTERLEUKIN 1SS
DEMYELINATION
NEUROINFLAMMATION
PERIPHERAL INFLAMMATION
MULTIPLE SCLEROSIS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5397_Murta
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description La esclerosis múltiple (EM) es un desorden inflamatorio autoinmune del sistemanervioso central, caracterizado por desmielinización, inflamación y pérdida axonal. Laetiología de la enfermedad es aún desconocida, pero muchos trabajos en modelos animaleshan puesto en evidencia un rol importante de la neuroinflamación en su patogénesis yprogresión. La mayoría de los pacientes presentan episodios de recaídas y remisiones. Amedida que la enfermedad evoluciona el proceso de remielinización comienza a fallar, locual resulta en la eventual pérdida de funciones en los pacientes. El rol de la inflamación enla regeneración de la mielina es aún incierto. Considerando la heterogeneidad y complejidadque presenta la EM es importante generar modelos apropiados que recapitulen laenfermedad, pero también otros modelos de estudios más sencillos que faciliten lacomprensión de los mecanismos involucrados. En la presente tesis nos propusimos estudiar el efecto de estímulos inflamatoriosrepetidos mediante la reinyección de un estímulo pro-inflamatorio crónico, en eventossimilares a episodios de recaída. También nos propusimos estudiar la influencia deinflamaciones periféricas sobre las lesiones desmielinizantes en el SNC. Para ello utilizamosun adenovector que expresa interleuquina 1β en forma crónica. Hemos demostrado que la respuesta a un estímulo central secundario variadependiendo de si la lesión primaria está activa o no. Así, la presencia de una lesióninflamatoria central aún activa disminuye la respuesta a un estímulo pro-inflamatoriosecundario dentro del SNC. Sin embargo, esta repuesta secundaria disminuida no se observacuando el segundo estímulo se aplica con la lesión primaria completamente recuperada. Porotro lado, un estímulo pro-inflamatorio proveniente de la periferia recrudece la respuestainflamatoria central previa, incluso cuando la BHE se encuentra intacta. Los estímulos inflamatorios, tanto centrales como periféricos, deberían serconsiderados como factores de riesgo al momento de estudiar la etiología y progresión de la EM. Una mejor comprensión de los mecanismos que intervienen en la recaída/remisión, yde la influencia de infecciones periféricas sobre la misma colaboraría con la identificación yel desarrollo de nuevas terapias para un mejor tratamiento de la EM.
author2 Ferrari, Carina Cintia
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Amedida que la enfermedad evoluciona el proceso de remielinización comienza a fallar, locual resulta en la eventual pérdida de funciones en los pacientes. El rol de la inflamación enla regeneración de la mielina es aún incierto. Considerando la heterogeneidad y complejidadque presenta la EM es importante generar modelos apropiados que recapitulen laenfermedad, pero también otros modelos de estudios más sencillos que faciliten lacomprensión de los mecanismos involucrados. En la presente tesis nos propusimos estudiar el efecto de estímulos inflamatoriosrepetidos mediante la reinyección de un estímulo pro-inflamatorio crónico, en eventossimilares a episodios de recaída. También nos propusimos estudiar la influencia deinflamaciones periféricas sobre las lesiones desmielinizantes en el SNC. Para ello utilizamosun adenovector que expresa interleuquina 1β en forma crónica. Hemos demostrado que la respuesta a un estímulo central secundario variadependiendo de si la lesión primaria está activa o no. Así, la presencia de una lesióninflamatoria central aún activa disminuye la respuesta a un estímulo pro-inflamatoriosecundario dentro del SNC. Sin embargo, esta repuesta secundaria disminuida no se observacuando el segundo estímulo se aplica con la lesión primaria completamente recuperada. Porotro lado, un estímulo pro-inflamatorio proveniente de la periferia recrudece la respuestainflamatoria central previa, incluso cuando la BHE se encuentra intacta. Los estímulos inflamatorios, tanto centrales como periféricos, deberían serconsiderados como factores de riesgo al momento de estudiar la etiología y progresión de la EM. Una mejor comprensión de los mecanismos que intervienen en la recaída/remisión, yde la influencia de infecciones periféricas sobre la misma colaboraría con la identificación yel desarrollo de nuevas terapias para un mejor tratamiento de la EM. Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune inflammatory disorder of the centralnervous system characterized by demyelination, inflammation and axonal damage. Theetiology of the disease is still unknown, but many studies have shown a role ofneuroinflammation in the pathogenesis and progression of MS. Throughout thedevelopment of the disease most patients present relapsing and remitting episodes, whileothers progress to a chronic stage. The role of inflammation in myelin regeneration is stilluncertain. As the disease progresses remyelination fails, resulting in the eventual loss offunction in patients. It is as important to generate appropriate models that recapitulate thedisease, as well as other more simplistic ones that facilitate the understanding of themechanisms involved. There are few suitable models for the study of demyelination as aresult of chronic inflammation. In this thesis we studied the effect or repeated inflammatory demyelinating eventsby re-injecting a chronic pro-inflammatory stimulus, thus mimicking the relapsing-remittingepisodes of MS. We also studied the influence of peripheral inflammation on thesephenomena in the CNS. For the generation of the chronic inflammatory event we used anadenovector expressing interleukin-1β. We have shown that the response to a secondary central stimulus varies dependingon whether the primary lesion is still active or not: The presence of a previous active injurydecreases the response to the second pro-inflammatory stimuli within the CNS. However,this secondary response does not change when the primary lesion is completely recovered. Furthermore, pro-inflammatory stimuli from the periphery exacerbate the central lesion. Inflammatory stimuli, both central and peripheral, should be considered as risk factors whenstudying the etiology and progression of MS. Fil: Murta, Veronica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2013-08-27 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5397_Murta

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