Ligandos multivalentes con residuos de tioazúcares : síntesis y actividad biológica

Las interacciones específicas entre hidratos de carbono y proteínas regulan una grandiversidad de fenómenos biológicos, puesto que desencadenan numerosos procesos detransferencia de información. Para lograr interacciones de alta afinidad, la Naturaleza hadiseñado biomoléculas que presentan múltiples...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Cagnoni, Alejandro Javier
Otros Autores: Uhrig, María Laura
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2013
Materias:
LIGANDOS MULTIVALENTES
TIOAZUCARES
SS-TIOGALACTOSIDOS
GALECTINAS
GLICOSIDASAS
REACCION CLICK
MULTIVALENT LIGANDS
THIOSUGARS
SS-THIOGALACTOSIDES
GALECTIN
GLYCOSIDASE
CLICK REACTION
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5352_Cagnoni
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Las interacciones específicas entre hidratos de carbono y proteínas regulan una grandiversidad de fenómenos biológicos, puesto que desencadenan numerosos procesos detransferencia de información. Para lograr interacciones de alta afinidad, la Naturaleza hadiseñado biomoléculas que presentan múltiples copias de un determinado residuooligosacarídico, que actúa como elemento de reconocimiento de una proteína. Esto conlleva alefecto cluster glicosídico o efecto multivalente, en el cual la afinidad del proceso globalresulta mucho mayor que la simple suma de las interacciones individuales. Asimismo, estasinteracciones entre ligandos multivalentes y sus proteínas receptoras (en la mayoría de loscasos, lectinas) conducen a redes entrecruzadas que desencadenan procesos biológicosespecíficos. En búsqueda de compuestos de alta afinidad por lectinas que pudieran interferircon este tipo de procesos, y que además resultaran estables en medios biológicos sin sufrirdegradación por glicosidasas endógenas, se planteó como objetivo principal de este trabajo detesis la síntesis de ligandos multivalentes con unidades de tioazúcares específicamentediseñados para estudiar fenómenos biológicos regulados por lectinas. Estos ligandos sediseñaron para ser resistentes a la degradación enzimática, y a la vez, afines a lectinas quereconocen ß-galactósidos (lectina de maní y galectinas). Para ello, se sintetizaron cuatroelementos de reconocimiento distintos derivados de ß-galactósidos: ß-tiogalactósidos, ß-tiolactósidos, análogos isostéricos de la 3-desoxilactosa y análogos de tiodigalactósido. Supreparación requirió el desarrollo de metodología de síntesis específicas en cada caso. Estosfragmentos se conectaron a plataformas biocompatibles derivadas de hidratos de carbono através de la reacción click, la cicloadición de azidas y alquinos catalizada por Cu(I) o Ru(II). Se evaluó la afinidad de los ligandos sintetizados por lectinas así como también su actividadenzimática como inhibidores de glicosidasas. Asimismo, se realizaron estudiosconformacionales de los tioazúcares y análisis de la interacción enzima-inhibidor mediantetécnicas de RMN y de modelado molecular.
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spelling tesis:tesis_n5352_Cagnoni2025-03-31T21:34:18Z Ligandos multivalentes con residuos de tioazúcares : síntesis y actividad biológica Multivalent ligands bearing thiosugars : synthesis and biological activity Cagnoni, Alejandro Javier Uhrig, María Laura Kovensky, José Eduardo LIGANDOS MULTIVALENTES TIOAZUCARES SS-TIOGALACTOSIDOS GALECTINAS GLICOSIDASAS REACCION CLICK MULTIVALENT LIGANDS THIOSUGARS SS-THIOGALACTOSIDES GALECTIN GLYCOSIDASE CLICK REACTION Las interacciones específicas entre hidratos de carbono y proteínas regulan una grandiversidad de fenómenos biológicos, puesto que desencadenan numerosos procesos detransferencia de información. Para lograr interacciones de alta afinidad, la Naturaleza hadiseñado biomoléculas que presentan múltiples copias de un determinado residuooligosacarídico, que actúa como elemento de reconocimiento de una proteína. Esto conlleva alefecto cluster glicosídico o efecto multivalente, en el cual la afinidad del proceso globalresulta mucho mayor que la simple suma de las interacciones individuales. Asimismo, estasinteracciones entre ligandos multivalentes y sus proteínas receptoras (en la mayoría de loscasos, lectinas) conducen a redes entrecruzadas que desencadenan procesos biológicosespecíficos. En búsqueda de compuestos de alta afinidad por lectinas que pudieran interferircon este tipo de procesos, y que además resultaran estables en medios biológicos sin sufrirdegradación por glicosidasas endógenas, se planteó como objetivo principal de este trabajo detesis la síntesis de ligandos multivalentes con unidades de tioazúcares específicamentediseñados para estudiar fenómenos biológicos regulados por lectinas. Estos ligandos sediseñaron para ser resistentes a la degradación enzimática, y a la vez, afines a lectinas quereconocen ß-galactósidos (lectina de maní y galectinas). Para ello, se sintetizaron cuatroelementos de reconocimiento distintos derivados de ß-galactósidos: ß-tiogalactósidos, ß-tiolactósidos, análogos isostéricos de la 3-desoxilactosa y análogos de tiodigalactósido. Supreparación requirió el desarrollo de metodología de síntesis específicas en cada caso. Estosfragmentos se conectaron a plataformas biocompatibles derivadas de hidratos de carbono através de la reacción click, la cicloadición de azidas y alquinos catalizada por Cu(I) o Ru(II). Se evaluó la afinidad de los ligandos sintetizados por lectinas así como también su actividadenzimática como inhibidores de glicosidasas. Asimismo, se realizaron estudiosconformacionales de los tioazúcares y análisis de la interacción enzima-inhibidor mediantetécnicas de RMN y de modelado molecular. The specific interactions between carbohydrates and proteins are determinant in a numberof biological phenomena, since they trigger a myriad of biological processes related withcommunication processes. To achieve high affinity interactions, Nature has designedbiomolecules presenting several copies of specific oligosaccharidic moieties recognized by aprotein. This fact leads to the cluster glycosidic effect, also called multivalent effect,described as a high affinity process which is stronger than the simple sum of monovalentinteractions. Moreover, these interactions between multivalent ligands and their protein receptors (mainly lectins), produce complex lattices which trigger specific biological responses. Inorder to obtain compounds with high affinity for lectins, being at the same time stable inbiological fluids and resistant to endogenous glycosylhydrolases, the aim of this work was thesynthesis of multivalent ligands bearing thiosugars, specifically selected to study lectinmediatedbiological events. These ligands have been designed to interact with lectins that recognize ß-galactosides (peanut lectin and galectins), and to be resistant to enzymatic degradation. Thus, four differentrecognition elements derived from ß-galactosides have been synthesized: ß-thiogalactosides,ß-thiolactosides, isosteric analogues of 3-deoxylactose and thiodigalactoside analogues. Specific methodology has been developed in each case to achieve their preparation. Thesefragments were connected to biocompatible carbohydrate-derived scaffolds through the “click” reaction, the cycloaddition between azides and alkynes catalyzed by Cu(I) or Ru(II). The affinity of the synthesized ligands for lectins, as well as their activity as glycosidaseinhibitors was determined. In addition, conformational studies of the thiosugars and theanalysis of the enzyme-inhibitor interactions were performed using NMR techniques andmolecular modeling. Fil: Cagnoni, Alejandro Javier. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2013 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5352_Cagnoni

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