Simulación computacional de reactividad química en biomoléculas

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Los objetivos principales de esta tesis han sido (i) implementar un método cuántico clásico (QM-MM) y (ii) la aplicación de esquemas de simulación computacional clásicos y QMMM al estudio de la reactividad química en biomoléculas. Respecto al primer objetivo, hemos implementado exitosamente un métod...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Crespo, Alejandro
Otros Autores: Estrin, Darío A.
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2006
Materias:
DFT
QM-MM
SIESTA
AMBER
CORISMATO MUTASA
TRHBN
PHM
CHORISMATE MUTASE
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3912_Crespo
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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Simulación computacional de reactividad química en biomoléculas
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description Los objetivos principales de esta tesis han sido (i) implementar un método cuántico clásico (QM-MM) y (ii) la aplicación de esquemas de simulación computacional clásicos y QMMM al estudio de la reactividad química en biomoléculas. Respecto al primer objetivo, hemos implementado exitosamente un método híbrido QMMM basado en la teoría de los funcionales de la densidad (DFT), desarrollado para simular reactividad química en medios complejos. En particular, éste método es adecuado para el estudio de sitios activos enzimáticos o solutos en fases condensadas. El método combina una descripción basada en la mecánica cuántica (QM) para el soluto, con un tratamiento clásico (MM) del medio. El subsistema QM es descripto a nivel DFT, mediante la implementación del eficiente programa de bases numéricas SIESTA, mientras que el entorno se describe utilizando la parametrización clásica basada en el campo de fuerzas Amber. El segundo objetivo se ha logrado mediante la aplicación de dicha metodología a la investigación de tres problemas biológicos. Nuestra meta fue arrojar luz en las bases moleculares de los efectos del entorno y obtener nuevos resultados no obtenibles sólo de la experimentación. En primer lugar, hemos llevado a cabo cálculos sobre un sistema bien conocido para validar nuestro método, la conversión de corismato a prefenato catalizada por la enzima corismato mutasa del Bacilus subtilis. Hemos predicho correctamente tanto los factores energéticos como entrópicos experimentales para la actividad catalítica de esta enzima. Seguidamente, hemos llevado a cabo cálculos computacionales de la reacción de detoxificación del NO catalizada por la enzima hemoglobina truncada N (trHbN) oxigenada del Mycobacterium tuberculosis. Nuestros resultados sugieren que la dinámica de la enzima conlleva a un mecanismo de regulación de entrada selectiva de los ligandos O2 y NO y que la reacción química es catalizada por el grupo hemo solamente. Finalmente, hemos investigado la reacción de hidroxilación llevada a cabo por la enzima binuclear de cobre monooxigenasa −hidroxilante de peptidil-glicinas (PHM), concluyendo que la especie activa capaz de abstraer el átomo HA del sustrato es [CuO]+2 y que el proceso ocurre concertadamente y sin energía de activación.
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spelling tesis:tesis_n3912_Crespo2023-10-02T19:54:16Z Simulación computacional de reactividad química en biomoléculas Computer simulation of chemical reactivity in biomolecules Crespo, Alejandro Estrin, Darío A. Roitberg, Adrián DFT QM-MM SIESTA AMBER CORISMATO MUTASA TRHBN PHM CHORISMATE MUTASE Los objetivos principales de esta tesis han sido (i) implementar un método cuántico clásico (QM-MM) y (ii) la aplicación de esquemas de simulación computacional clásicos y QMMM al estudio de la reactividad química en biomoléculas. Respecto al primer objetivo, hemos implementado exitosamente un método híbrido QMMM basado en la teoría de los funcionales de la densidad (DFT), desarrollado para simular reactividad química en medios complejos. En particular, éste método es adecuado para el estudio de sitios activos enzimáticos o solutos en fases condensadas. El método combina una descripción basada en la mecánica cuántica (QM) para el soluto, con un tratamiento clásico (MM) del medio. El subsistema QM es descripto a nivel DFT, mediante la implementación del eficiente programa de bases numéricas SIESTA, mientras que el entorno se describe utilizando la parametrización clásica basada en el campo de fuerzas Amber. El segundo objetivo se ha logrado mediante la aplicación de dicha metodología a la investigación de tres problemas biológicos. Nuestra meta fue arrojar luz en las bases moleculares de los efectos del entorno y obtener nuevos resultados no obtenibles sólo de la experimentación. En primer lugar, hemos llevado a cabo cálculos sobre un sistema bien conocido para validar nuestro método, la conversión de corismato a prefenato catalizada por la enzima corismato mutasa del Bacilus subtilis. Hemos predicho correctamente tanto los factores energéticos como entrópicos experimentales para la actividad catalítica de esta enzima. Seguidamente, hemos llevado a cabo cálculos computacionales de la reacción de detoxificación del NO catalizada por la enzima hemoglobina truncada N (trHbN) oxigenada del Mycobacterium tuberculosis. Nuestros resultados sugieren que la dinámica de la enzima conlleva a un mecanismo de regulación de entrada selectiva de los ligandos O2 y NO y que la reacción química es catalizada por el grupo hemo solamente. Finalmente, hemos investigado la reacción de hidroxilación llevada a cabo por la enzima binuclear de cobre monooxigenasa −hidroxilante de peptidil-glicinas (PHM), concluyendo que la especie activa capaz de abstraer el átomo HA del sustrato es [CuO]+2 y que el proceso ocurre concertadamente y sin energía de activación. The main goals of this thesis have been (i) to implement a quantum mechanical molecular mechanical (QM-MM) methodology and (ii) to apply classical and QM-MM simulations schemes to the study of chemical reactivity in biomolecules. Regarding the first goal, we have successfully implemented a density functional theory (DFT) hybrid QM-MM method developed for simulation of reactions in complex environments. It is particularly suited to study enzyme active sites or solutes in condensed phases. The method combines a QM description of the solute with a MM treatment of the environment. The QM fragment is treated using DFT as implemented in the computationally efficient numerical basis set program SIESTA, while the environment is treated using the classical Amber force field parameterization. The second goal has been achieved by applying this methodology to the investigation of three biological problems, in order to shed light into the molecular basis of the protein effects and to obtain new insights that would not be extracted by experimental work only. In the first place, we have performed calculations on a well-known system in order to validate the implemented methodologies, the chorismate to prephenate conversion catalyzed by the Bacillus subtilis chorismate mutase. We have correctly predicted both the energetic and entropic experimental contributions to the enzyme catalytic activity. Secondly, we have performed calculations for the NO detoxification process catalyzed by Mycobacterium tuberculosis oxygenated truncated hemoglobin N (trHbN). Our results suggest that the essential dynamics of the protein leads to a mechanism suited for selective migration of both O2 and NO ligands and that the reaction itself is catalyzed mainly by means of the heme moiety. Finally, we have investigated the hydroxylation reaction catalyzed by the binuclear copper enzyme peptidylglycine −hydroxylating monooxygenase (PHM), concluding that the active specie that abstracts the substrate-HA atom is [CuO]+2 and that the process occurs concertedly with almost no activation energy. Fil: Crespo, Alejandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2006 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3912_Crespo

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