Síntesis de análogos rígidos de hormonas esteroidales

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En esta tesis se describe la síntesis de análogos de hormonas esteroidales con estructuras conformacionalmente rígidas, debido a la presencia de un anillo adicional que incluye al carbono neopentílico de la posición 19 (metilo angular). Los esteroides sintetizados fueron 6,19-metanoprogesterona y 19...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Joselevich, María
Otros Autores: Ghini, Alberto A.
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2005
Materias:
HORMONAS ESTEROIDALES
RIGIDEZ CONFORMACIONAL
PUENTES CARBONADOS
HOMOLOGACION
CICLACION
STEROIDAL HORMONES
CONFORMATIONAL RIGIDITY
CARBON BRIDGES
HOMOLOGATION
RING CLOSURE
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3802_Joselevich
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description En esta tesis se describe la síntesis de análogos de hormonas esteroidales con estructuras conformacionalmente rígidas, debido a la presencia de un anillo adicional que incluye al carbono neopentílico de la posición 19 (metilo angular). Los esteroides sintetizados fueron 6,19-metanoprogesterona y 19(S)-metil-11,19-óxidoprogesterona. Las etapas clave para ambas síntesis fueron: i) funcionalización remota del metilo-19 realizada por medio de una reacción radicalaria desde un grupo hidroxilo ubicado en la posición 6β; ii) homologación de la posición neopentílica para generar un carbono adicional adecuadamente funcionalizado (C-19a); iii) formación del ciclo propiamente dicho. Para la etapa de homologación (reacción de Wittig) en la síntesis de 6,19-metanoprogesterona se desarrollaron condiciones libres de sales que permitieron la obtención de rendimientos excelentes, notablemente superiores a los descriptos para esa reacción en sustratos similares. Para la formación del puente 6,19-metano se utilizó una reacción de adición del doble enlace 5,6 sobre el carbono carbonílico incorporado en la etapa anterior (C-19a) catalizada por ácido de Lewis (reacción de Prins) la cual permitió realizar una ciclación 5-endo trig, no favorecida de acuerdo con las reglas de Baldwin. Se realizaron dos aproximaciones a la formación de puentes carbonados entre las posiciones 11 y 19. En la primera (vía iónica) se siguió la estrategia anterior utilizando como precursor para la ciclación 3β-acetiloxi-19-metilidén-5-pregnen-11,20-diona. Se obtuvo finalmente 19(S)- metil-11,19-óxidoprogesterona. En la segunda aproximación (vía radicalaria) se sintetizó el precursor 19-metilidén-3β-terbutildimetilsililoxi-11α-metiltiotiocarboniloxi-5- pregnen-20-ona y se intentó la ciclación por ataque del carbono radicálico generado en C- 11 sobre el carbono vinílico (C-19a) en diferentes condiciones experimentales (solvente, temperatura, concentración, transportados de radicales). Finalmente, se describen los ensayos biológicos realizados con 19(S)-metil-11,19-óxidoprogesterona (actividad mineralocorticoidea) y otros esteroides sintetizados durante este trabajo de tesis(actividad antiherpética).
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spelling tesis:tesis_n3802_Joselevich2023-10-02T19:53:12Z Síntesis de análogos rígidos de hormonas esteroidales Synthesis of rigid analogues of steroidal hormones Joselevich, María Ghini, Alberto A. HORMONAS ESTEROIDALES RIGIDEZ CONFORMACIONAL PUENTES CARBONADOS HOMOLOGACION CICLACION STEROIDAL HORMONES CONFORMATIONAL RIGIDITY CARBON BRIDGES HOMOLOGATION RING CLOSURE En esta tesis se describe la síntesis de análogos de hormonas esteroidales con estructuras conformacionalmente rígidas, debido a la presencia de un anillo adicional que incluye al carbono neopentílico de la posición 19 (metilo angular). Los esteroides sintetizados fueron 6,19-metanoprogesterona y 19(S)-metil-11,19-óxidoprogesterona. Las etapas clave para ambas síntesis fueron: i) funcionalización remota del metilo-19 realizada por medio de una reacción radicalaria desde un grupo hidroxilo ubicado en la posición 6β; ii) homologación de la posición neopentílica para generar un carbono adicional adecuadamente funcionalizado (C-19a); iii) formación del ciclo propiamente dicho. Para la etapa de homologación (reacción de Wittig) en la síntesis de 6,19-metanoprogesterona se desarrollaron condiciones libres de sales que permitieron la obtención de rendimientos excelentes, notablemente superiores a los descriptos para esa reacción en sustratos similares. Para la formación del puente 6,19-metano se utilizó una reacción de adición del doble enlace 5,6 sobre el carbono carbonílico incorporado en la etapa anterior (C-19a) catalizada por ácido de Lewis (reacción de Prins) la cual permitió realizar una ciclación 5-endo trig, no favorecida de acuerdo con las reglas de Baldwin. Se realizaron dos aproximaciones a la formación de puentes carbonados entre las posiciones 11 y 19. En la primera (vía iónica) se siguió la estrategia anterior utilizando como precursor para la ciclación 3β-acetiloxi-19-metilidén-5-pregnen-11,20-diona. Se obtuvo finalmente 19(S)- metil-11,19-óxidoprogesterona. En la segunda aproximación (vía radicalaria) se sintetizó el precursor 19-metilidén-3β-terbutildimetilsililoxi-11α-metiltiotiocarboniloxi-5- pregnen-20-ona y se intentó la ciclación por ataque del carbono radicálico generado en C- 11 sobre el carbono vinílico (C-19a) en diferentes condiciones experimentales (solvente, temperatura, concentración, transportados de radicales). Finalmente, se describen los ensayos biológicos realizados con 19(S)-metil-11,19-óxidoprogesterona (actividad mineralocorticoidea) y otros esteroides sintetizados durante este trabajo de tesis(actividad antiherpética). This thesis describes the synthesis of two analogues of steroidal hormones with conformationally rigid structures, owing to the presence of an additional ring that includes the neopentylic carbon at C-19 (angular methyl). The steroids synthesized were 6,19-methanoprogesterone and 19(S)-methyl-11,19-oxidoprogesterone. The key synthetic steps in both cases were: i. remote functionalization of the C-19 methyl from the 6β- hydroxyl group by means of a radical reaction; ii. homologation at the neopentylic position to generate an additional carbon adequately functionalized (C-19a); iii. Formation of the additional ring. The salt-free conditions developed for the homologation step (Wittig reaction) in the synthesis of 6,19-methanoprogesterone gave excellent yields, superior to those described in the literature with similar substrates. For the formation of the 6,19-methano bridge, the addition (catalyzed by a Lewis acid) of the 5,6-double bond onto the carbonylic carbon incorporated in the previous step (C-19a) was used. This reaction allowed a 5-endo trig ring closure, that is disfavored according to the Baldwin rules. Two approximations to the synthesis of 11,19-carbon bridged steroids were done. In the first one (ionic pathway) the same strategy described above was followed; 3β- acetyloxy-19-methylidene-5-pregnen-11,20-dione was used as starting material for the ring closure step. In this route, 19(S)-methyl-11,19-oxidoprogesterone was obtained. In the second approximation (radical pathway), 19-methylidene-3β-terbutyldimethylsilyloxy -11α-methyltiocarbonyloxy-5-pregnene-20-one was synthesized and the ring closure was attempted by attack of the radical carbon generated at C-11 onto the C-19a (vinyl) carbon in different conditions (solvent, temperature, concentration, and radical carrier). Finally, the biological test for 19(S)-methyl-11,19-oxidoprogesterone (mineralocorticoid activity) and other steroids synthesized in this thesis (antiherpetic activity) is described. Fil: Joselevich, María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2005 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3802_Joselevich

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