Estudio sobre la activación de linfocitos para inducir angiogénesis durante la portación tumoral

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La angiognésis tumoral es el proceso que involucra la proliferación de vasos sanguíneos hacia el tumor en desarrollo. Los capilares que llegan al tumor aportan nutrientes y oxígeno y la vía de acceso de las células tumorales a circulación. Por lo tanto, este proceso es indispensable para el crecimie...

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Autor principal: Monte, Martín
Otros Autores: Sacerdote de Lustig, Eugenia
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1996
Materias:
ANGIOGENESIS
CANCER
LINFOCITOS T
POLIAMINAS
RADICALES LIBRES DE OXIGENO
TLYMPHOCYTES
POLYAMINES
OXYGEN FREE RADICALS
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2835_Monte
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description La angiognésis tumoral es el proceso que involucra la proliferación de vasos sanguíneos hacia el tumor en desarrollo. Los capilares que llegan al tumor aportan nutrientes y oxígeno y la vía de acceso de las células tumorales a circulación. Por lo tanto, este proceso es indispensable para el crecimiento tumoral y la diseminación metastásica. Además de existir factores angiogénicos liberados por la células tumorales, se ha descripto que células del huésped pueden colaborar en este proceso. En este laboratorio se demostró que los linfocitos T provenientes de ratones portadores de tumor, tienen actividad angiogénica. El objetivo de este trabajo fue identificar factores que estuvieran alterados durante el crecimiento tumoral y que fueran capaces de estimular los linfocitos para desencadenar la respuesta angiogénica (SLIA). Particularmente se estudió la importancia de la síntesis de poliaminas (PA) y de la producción de radicales libres de oxígeno (ROS) en este proceso. Se encontró que si bien la síntesis activa de PA es indispensable para la actividad angiogénica de los linfocitos, estos metabolitos no son inductores de SLIA. Cuando se investigó la importancia de la producción de ROS en la SLIA, se observó: a) el bloqueo de la SLIA por la administración de secuestradores de ROS a ratones portadores de tumor; b) aumento de peroxidación lipídica en el bazo de ratones portadores de tumor; c) aumento en el cociente entre la actividad de las enzimas antioxidantes SOD y CAT en el bazo normal, que continuaba incrementándose durante el crecimiento tumoral. Luego se determinó in vitro que el peróxido de hidrógeno era el único ROS capaz de inducir esta respuesta angiogénica, coherentemente con los hallazgos realizados in vivo sobre la peroxidación lipídica y el desbalance SOD/CAT. Finalmente se observó que la administración in vivo de esta molécula estimula la respuesta SLIA en forma análoga a la inducida por las células tumorales.
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En este laboratorio se demostró que los linfocitos T provenientes de ratones portadores de tumor, tienen actividad angiogénica. El objetivo de este trabajo fue identificar factores que estuvieran alterados durante el crecimiento tumoral y que fueran capaces de estimular los linfocitos para desencadenar la respuesta angiogénica (SLIA). Particularmente se estudió la importancia de la síntesis de poliaminas (PA) y de la producción de radicales libres de oxígeno (ROS) en este proceso. Se encontró que si bien la síntesis activa de PA es indispensable para la actividad angiogénica de los linfocitos, estos metabolitos no son inductores de SLIA. Cuando se investigó la importancia de la producción de ROS en la SLIA, se observó: a) el bloqueo de la SLIA por la administración de secuestradores de ROS a ratones portadores de tumor; b) aumento de peroxidación lipídica en el bazo de ratones portadores de tumor; c) aumento en el cociente entre la actividad de las enzimas antioxidantes SOD y CAT en el bazo normal, que continuaba incrementándose durante el crecimiento tumoral. Luego se determinó in vitro que el peróxido de hidrógeno era el único ROS capaz de inducir esta respuesta angiogénica, coherentemente con los hallazgos realizados in vivo sobre la peroxidación lipídica y el desbalance SOD/CAT. Finalmente se observó que la administración in vivo de esta molécula estimula la respuesta SLIA en forma análoga a la inducida por las células tumorales. Solid tumors induce an angiogenic response by the host blood vessels to form a new vascular network for the supply of fresh nutrients and oxygen. This neovascular response is responsible for tumor growth and metastatic spread. We have previously observed that, in addition to tumor cells, T-lymphocytes from tumor-bearing mice induced angiogenesis in syngeneic combination. This response was called SLIA (syngeneic lymphocyte-induced angiogenesis). The aim of this work was to identify factors related to tumor development capable to stimulate lymphocytes to induce angiogenesis. Since polyamine biosynthesis and reactive oxygen specis (ROS) production were increased during tumor growth, we focused the study on these processes. Using the irreversible inhibitor of the Ornithine Decarboxilase, a-DFMO we observed the in vivo and in vitro inhibition of the SLIA, but the treatment of lymphocytes with the polyamine putrescine failed to stimulate these cells induce angiogenesis. These results suggest that lymphocytes would require an active polyamine biosynthesis to induce angiogenesis but polyamines are not molecules capable to trigger this process. On the other hand, we blocked the SLIA by the administration of an antioxidant to tumor-bearing mice. Moreover, we stimulate normal lymphocytes to induce angiogenesis by the incubation of the cells in a ROS generator medium. Studies on lymphocytes stimulated in vitro by ROS to induce angiogenesis, showed that only the enzyme catalase could block the activation. The incubation of normal lymphocytes with H2O2 stimulated these cells to induce angiogenesis. The administration of hydrogen peroxide or an oxidative stress-producing drug (doxorubicin) to normal mice activated in vivo the SLIA response. On the other hand, we observed evidences of oxidative stress measuring high contents of lipid peroxidation products in the spleen. Moreover, when the ROS scavenger enzymes (superoxide dismutase-SOD and catalase-CAT) were determined, we observed low CAT activity in normal spleens, reflected on a high SOD/CAT ratio, when compared to liver or kidney values. We also showed an increasing value of the SOD/CAT ratio along with tumor growth. These results strongly suggest that hydrogen peroxide could be involved on the mechanisms of lymphocyte activation to induce angiogenesis during tumor growth. Fil: Monte, Martín. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1996 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2835_Monte

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