Síntesis y análisis conformacional de 6,19-óxido y 11,19-óxidopregnanos

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El presente trabajo de tesis estuvo orientado hacia la síntesisde esteroides rígidos donde sus conformaciones estuvieran Fijadasmediante la utilización de puentes 6,19-óxido y 11,19-óxido, en loscuales se encontrarían disminuidas las interacciones sobre la caraβ, aumentando el grado de planicidad de...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Brachet-Cota, Adriana Lina
Otros Autores: Burton, Gerardo
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1989
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2290_BrachetCota
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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Sinembargo, estos compuestos no tienen características estructuralescomunes considerando las diferencias de funcionalidad involucradas,salvo cuando esas estructuras se comparan desde el punto de vistade la conformación del sistema de anillos del esteroide y la ubicaciónespacial relativa de grupos funcionales característicos (20-ceto, 3-ceto). Los compuestos mencionados tienen en común laplanicidad de la molécula o al menos la flexibilidad suficientecomo para adquirir una conformación plana. Si bien esta condiciónha sido reconocida como uno de los requerimientos para la acción mineralocorticoide, debe distinguirse entre estructuras planas rígidasy flexibles (o deformables), ya que éstas últimas pueden adaptarsu conformación para interaccionar con un receptor determinado. En el capítulo 2, se describen los antecedentes de la reacciónde funcionalización del metilo-19 de esteroides. Se detallan lossistemas oxidantes descriptos para la reacción de funcionalizacióny se analizan algunas posibles reacciones secundarias. Los bajos rendimientos de los métodos disponibies para la obtenciónde 11,19-óxidoprogesterona no los hacían aptos para la preparaciónde dicho compuesto en cantidad y pureza adecuados para su posterioruso en ensayos biológicos y estudios conformacionales por RMN ¹³C. En consecuencia se encaró el desarrollo de una síntesiseficiente a partir de 11-cetoprogesterona. La funcionalización delmetilo-19 constituyó un punto clave y la misma se llevó a cabo mediantela reacción de hipoiodito sobre un derivado 6β-hidroxilado. En el capítulo 3 se describen los resultados obtenidos al realizar las síntesis de 6,19- y 11,19-óxidopregnanos. Inicialmente se plantearon tres 6β—hidroxiderivados como posiblesprecursores de 6,19-óxidos: un 5α-bromo-6β-hidroxipregnano, un 5α,6β—diol y un 6β-nidroxi-Δ^4-3-cetopregnano. En una primera etapase procedió a sintetizar dichos precursores, siendo los mismos 3β-acetoxi-5α—bromo—6β—hidroxipregnan-20-ona (23a), 3β,20β-diacetoxi- 5α-bromo-GB-hidroxipregnan-11-ona (37), 3β-acetoxi-5α,6β—di—hidroxipregnan-20-ona (34) y 6β-hidroxiprogesterona (30). Parala preparación de los mismos se optimizaron los métodos existentes,introduciéndose algunas modificaciones (por ejemplo en la preparación de 6β-hidroxiprogesterona (30)). A continuación se ensayóla reacción de oxidación con reactivos generadores de nipohalitossobre los 6β-hidroxiderivados. Las condiciones de la reacción defuncionalización fueron optimizadas, seleccionándose el sistema HgO/I2 con iniciación lumínica. A partir de las bromonidrinas 23a y 37 se obtuvo el 6,19-óxido correspondiente con muy buenrendimiento. En el caso de 6β-hidroxiprogesterona (30) se obtuvo 4α-iodo-5β,6β-óxidopregnano-3,20-diona (55) lo cual puede expli—carse considerando que la distancia C(19)—O(6β) en 30 es de 3,12Å;según cálculos de mecánica molecular lo cual dificultaría la sustracciónde un hidrógeno del C-19 por parte del radical alcoxiloformado inicialmente, produciéndose entonces el ataque del alcoxilosobre el C(5). Al realizar la reacción con HgO/I2 con iniciaciónlumínica sobre el 5α,6β-diol (34) se obtuvo 3β-acetoxi-7-iodo-19—formiloxi-5,7-seco-6-norpregnano-5,20-diona (57), en este casoel desarrollo de la reacción está influenciado por la presencia deun grupo lábil en la molécula (5α-hidroxi) que en el medio de reacciónes susceptible de ser oxidado. El radical oxi formado en posición 5α reaccionaría según una via de β-fragmentación, conduciendoal secoesteroide 57. Este ú1timo fue visualizado como un importantesintón de 6-oxaesteroides. Como consecuencia de los resultados obtenidos se decidió realizarla síntesis de 12 a partir de la bromohidrina 23a y de 13 y 14 a partir de la 11-cetobromonidrina 37. Se obtuvieronlos compuestos buscados con buenos rendimientos. En el caso de lasíntesis de 11,19-óxidoprogesterona (14) el punto clave fue lareducción del carbonilo en posición 11 y su ciclación al 11,19-óxido. Sin embargo, esta secuencia de eventos no resultaron los másacertados debido a la resistencia a la apertura del 6,19-óxido enel 11β-hidroxi derivado, en el presente trabajo fue posible realizarcon a1tos rendimientos la reducción directa del 11,19-hemicetal (65) al éter cíclico (68) por tratamiento con cianoborohidrurode sodio. En el capítu1o 4 se describen los resultados obtenidos en lapreparación de 6-oxaesteroides a partir del secoesteroide 57. En el capítulo 5 se detalla e1 análisis conformacional mediantemétodos computacionales (MMX/PCMODEL), así como el cálculo de lasbarreras rotacionales del metilo—18 mediante el método de Woessnerpara los compuestos sintetizados. A partir del análisis de las estructuras de mínima energía obtenidasmediante PCMODEL/MMX para los confórmeros de 6,19-óxidoprogesterona (12) y 6,19-óxido-11-cetoprogesterona (13) se observóque ambos compuestos eran planos en la zona de los anillos B-C-D yparte del A con una curvatura apreciable hacia la cara a del sistema Δ^4- 3-ceto mientras que la 11,19-óxidoprogesterona (14) presentabauna estructura global plana del núcleo esteroidal. Para realizar el cálculo de las barreras rotacionales según elmétodo de Woessner fue necesario medir el tiempo de relajación longitudinal (T1) y el incremento por efecto nuclear Overnauser (enO) de los carbonos de los compuestos considerados. Paralelamentese realizó el cálculo de las barreras rotacionales para el metilo-18 de 1os diferentes confórmeros de mínima energía obtenidos mediantemecánica molecular utilizando el programa PCMODEL. Cabe destacarque la buena correlación entre los valores experimentales ylos calculados para las barreras de rotación del metilo-18 no hacenmás que avalar las conclusiones obtenidas del análisis conformacionalrealizado mediante los programas MMX y PCMODEL. En el capítulo 6 se hizo un resumen de la actividad mineralocorticoideobtenida para los compuestos sintetizados. Los mejoresresultados se obtuvieron para 11,19-óxidoprogesterona (14). Resultainteresante destacar que la respuesta obtenida en este caso fueun 50% mayor que el caso del mineralocorticoide natural DOC (2). Por otro lado se han realizado ensayos preliminares observándoseactividad a dosis menores a 10 μg lo que indicaría que la acciónmineralocorticoide de 14 podría ser comparable a la dealdosterona (1). Los resultados obtenidos al realizar el análisis conformacionaly los ensayos biológicos sobre los compuestos sintetizados permitieronconfirmar la hipótesis acerca de la importancia de la planicidadde la molécula en su actividad hormonal. Conjuntamente se demostróque una conformación plana rígida (no deformable) como la de 14 sería la más adecuada para producir una respuesta mineralocorticoidemáxima. En e1 capitu10 7 se describen la parte experimental de la laborrealizada, donde se detallan las síntesis realizadas, las técnicasespectroscópicas especiales empleadas y los métodos computacionalesutilizados. Se incluyen, además, los datos espectroscópicos (RMN ¹H, EM y UV) de los compuestos sintetizados. En el Apéndice se detallan los desplazamientos químicos de RMN ¹³C obtenidos para los compuestos preparados a lo largo delpresente trabajo de tesis.
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Brachet-Cota, Adriana Lina
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Tanto laaldosterona (1) como la desoxicorticosterona (2) (hormonas naturales)y por otra parte 19-norprogesterona (8) y 1a 19-nordesoxicorticosterona (9), presentan actividad mineralocorticoide. Sinembargo, estos compuestos no tienen características estructuralescomunes considerando las diferencias de funcionalidad involucradas,salvo cuando esas estructuras se comparan desde el punto de vistade la conformación del sistema de anillos del esteroide y la ubicaciónespacial relativa de grupos funcionales característicos (20-ceto, 3-ceto). Los compuestos mencionados tienen en común laplanicidad de la molécula o al menos la flexibilidad suficientecomo para adquirir una conformación plana. Si bien esta condiciónha sido reconocida como uno de los requerimientos para la acción mineralocorticoide, debe distinguirse entre estructuras planas rígidasy flexibles (o deformables), ya que éstas últimas pueden adaptarsu conformación para interaccionar con un receptor determinado. En el capítulo 2, se describen los antecedentes de la reacciónde funcionalización del metilo-19 de esteroides. Se detallan lossistemas oxidantes descriptos para la reacción de funcionalizacióny se analizan algunas posibles reacciones secundarias. Los bajos rendimientos de los métodos disponibies para la obtenciónde 11,19-óxidoprogesterona no los hacían aptos para la preparaciónde dicho compuesto en cantidad y pureza adecuados para su posterioruso en ensayos biológicos y estudios conformacionales por RMN ¹³C. En consecuencia se encaró el desarrollo de una síntesiseficiente a partir de 11-cetoprogesterona. La funcionalización delmetilo-19 constituyó un punto clave y la misma se llevó a cabo mediantela reacción de hipoiodito sobre un derivado 6β-hidroxilado. En el capítulo 3 se describen los resultados obtenidos al realizar las síntesis de 6,19- y 11,19-óxidopregnanos. Inicialmente se plantearon tres 6β—hidroxiderivados como posiblesprecursores de 6,19-óxidos: un 5α-bromo-6β-hidroxipregnano, un 5α,6β—diol y un 6β-nidroxi-Δ^4-3-cetopregnano. En una primera etapase procedió a sintetizar dichos precursores, siendo los mismos 3β-acetoxi-5α—bromo—6β—hidroxipregnan-20-ona (23a), 3β,20β-diacetoxi- 5α-bromo-GB-hidroxipregnan-11-ona (37), 3β-acetoxi-5α,6β—di—hidroxipregnan-20-ona (34) y 6β-hidroxiprogesterona (30). Parala preparación de los mismos se optimizaron los métodos existentes,introduciéndose algunas modificaciones (por ejemplo en la preparación de 6β-hidroxiprogesterona (30)). A continuación se ensayóla reacción de oxidación con reactivos generadores de nipohalitossobre los 6β-hidroxiderivados. Las condiciones de la reacción defuncionalización fueron optimizadas, seleccionándose el sistema HgO/I2 con iniciación lumínica. A partir de las bromonidrinas 23a y 37 se obtuvo el 6,19-óxido correspondiente con muy buenrendimiento. En el caso de 6β-hidroxiprogesterona (30) se obtuvo 4α-iodo-5β,6β-óxidopregnano-3,20-diona (55) lo cual puede expli—carse considerando que la distancia C(19)—O(6β) en 30 es de 3,12Å;según cálculos de mecánica molecular lo cual dificultaría la sustracciónde un hidrógeno del C-19 por parte del radical alcoxiloformado inicialmente, produciéndose entonces el ataque del alcoxilosobre el C(5). Al realizar la reacción con HgO/I2 con iniciaciónlumínica sobre el 5α,6β-diol (34) se obtuvo 3β-acetoxi-7-iodo-19—formiloxi-5,7-seco-6-norpregnano-5,20-diona (57), en este casoel desarrollo de la reacción está influenciado por la presencia deun grupo lábil en la molécula (5α-hidroxi) que en el medio de reacciónes susceptible de ser oxidado. El radical oxi formado en posición 5α reaccionaría según una via de β-fragmentación, conduciendoal secoesteroide 57. Este ú1timo fue visualizado como un importantesintón de 6-oxaesteroides. Como consecuencia de los resultados obtenidos se decidió realizarla síntesis de 12 a partir de la bromohidrina 23a y de 13 y 14 a partir de la 11-cetobromonidrina 37. Se obtuvieronlos compuestos buscados con buenos rendimientos. En el caso de lasíntesis de 11,19-óxidoprogesterona (14) el punto clave fue lareducción del carbonilo en posición 11 y su ciclación al 11,19-óxido. Sin embargo, esta secuencia de eventos no resultaron los másacertados debido a la resistencia a la apertura del 6,19-óxido enel 11β-hidroxi derivado, en el presente trabajo fue posible realizarcon a1tos rendimientos la reducción directa del 11,19-hemicetal (65) al éter cíclico (68) por tratamiento con cianoborohidrurode sodio. En el capítu1o 4 se describen los resultados obtenidos en lapreparación de 6-oxaesteroides a partir del secoesteroide 57. En el capítulo 5 se detalla e1 análisis conformacional mediantemétodos computacionales (MMX/PCMODEL), así como el cálculo de lasbarreras rotacionales del metilo—18 mediante el método de Woessnerpara los compuestos sintetizados. A partir del análisis de las estructuras de mínima energía obtenidasmediante PCMODEL/MMX para los confórmeros de 6,19-óxidoprogesterona (12) y 6,19-óxido-11-cetoprogesterona (13) se observóque ambos compuestos eran planos en la zona de los anillos B-C-D yparte del A con una curvatura apreciable hacia la cara a del sistema Δ^4- 3-ceto mientras que la 11,19-óxidoprogesterona (14) presentabauna estructura global plana del núcleo esteroidal. Para realizar el cálculo de las barreras rotacionales según elmétodo de Woessner fue necesario medir el tiempo de relajación longitudinal (T1) y el incremento por efecto nuclear Overnauser (enO) de los carbonos de los compuestos considerados. Paralelamentese realizó el cálculo de las barreras rotacionales para el metilo-18 de 1os diferentes confórmeros de mínima energía obtenidos mediantemecánica molecular utilizando el programa PCMODEL. Cabe destacarque la buena correlación entre los valores experimentales ylos calculados para las barreras de rotación del metilo-18 no hacenmás que avalar las conclusiones obtenidas del análisis conformacionalrealizado mediante los programas MMX y PCMODEL. En el capítulo 6 se hizo un resumen de la actividad mineralocorticoideobtenida para los compuestos sintetizados. Los mejoresresultados se obtuvieron para 11,19-óxidoprogesterona (14). Resultainteresante destacar que la respuesta obtenida en este caso fueun 50% mayor que el caso del mineralocorticoide natural DOC (2). Por otro lado se han realizado ensayos preliminares observándoseactividad a dosis menores a 10 μg lo que indicaría que la acciónmineralocorticoide de 14 podría ser comparable a la dealdosterona (1). Los resultados obtenidos al realizar el análisis conformacionaly los ensayos biológicos sobre los compuestos sintetizados permitieronconfirmar la hipótesis acerca de la importancia de la planicidadde la molécula en su actividad hormonal. Conjuntamente se demostróque una conformación plana rígida (no deformable) como la de 14 sería la más adecuada para producir una respuesta mineralocorticoidemáxima. En e1 capitu10 7 se describen la parte experimental de la laborrealizada, donde se detallan las síntesis realizadas, las técnicasespectroscópicas especiales empleadas y los métodos computacionalesutilizados. Se incluyen, además, los datos espectroscópicos (RMN ¹H, EM y UV) de los compuestos sintetizados. En el Apéndice se detallan los desplazamientos químicos de RMN ¹³C obtenidos para los compuestos preparados a lo largo delpresente trabajo de tesis. Fil: Brachet-Cota, Adriana Lina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. 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