Sobre la biotransformación de 24-metilencolesterol a withanólidos en Acnistus breviflorus : Nuevos withanólidos de Jaborosa bergii, Jaborosa leucotricha y Jaborosa odonelliana

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El objetivo del presente trabajo fue por una lado comprobar laintervención de 24-metilencolesterol como precursor de withanólidosen Acnistus breviflorus y mediante experimentos de doblemarcación con este trazador isotópicamente marcado con 3H y 14Cdeterminar si la cadena lateral del mismo hasta carb...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Monteagudo, Edith Sandra
Otros Autores: Burton, Gerardo
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1989
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2255_Monteagudo
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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En este capítulo se dan ejemplos de los principalessistemas de sustitución encontrados en los withanólidos deesqueleto esteroidal no modificado y se describen además otroscompuestos agrupados también bajo el nombre genérico de witha—nólidos cuyas caracteristicas comunes son un esqueleto básico,modificado o no, del tipo ergostano y distintos grados de oxidaciónen los carbonos 1, 22 y 26. Se mencionan, además, las propiedadesbiológicas de algunos withanólidos y se resumen los antecedentesbiosínteticos relacionados con la intervención de distintos esterolesen la biosíntesis de estos compuestos así como las experienciasrelacionadas a la formación de la cadena lateral de losmismos. 2- Nithanólidos en Jaborosa bergii, Jaborosa leucorricha y Jaborosa odonelliana. En primer lugar se hace una breve referenciaa los métodos utilizados anteriormente en la separación dewithanólidos. Luego se describe el aislamiento y elucidaciónestructural de estos compuestos de las tres especies mencionadas. Apartir de Jaborosa bergii fueron aislados y caracterizadospor metodos químicos y espectroscópicos 5 nuevos withanólidos detipo 24,25-epoxilactoles. Los mismos poseían una estructura 14β,17βhidroxilada no descripta anteriormente en la literatura de esteroides. Por otro lado se analizó el comportamiento por CLAR de loswithanólidos mayoritarios aislados de esta especie y se realizó unestudio de la conformación de la cadena lateral de dos de estoscompuestos comparando los resultados obtenidos con los valores deconstantes de acoplamiento medidas experimentalmente. De la parte aérea de Jaborosa leucotricha se aislaron doswithanólidos, uno de los cuales se identificó comojaborosalactona L (aislado anteriormente por Giordano y col.) y otro que se caracterizócomo el 19-hidroxi-2,3-dehidroderivado del anterior, resultandoel primer withanólido natural 19-hidroxilado. Se estudiótambién, por primera vez, el extracto de los frutos de esta especiedel cual se aisló jaborosalactona L y mediante el programa computacionalanteriormente mencionado se analizó la conformación de lacadena lateral del withanólido nuevo aislado. Apartir de Jaborosa odonelliana se aisló y caracterizó pormétodos químicos, espectroscópicos y de difracción de rayos X unwithanólido de estructura novedosa que resultó el primer withanólidonatural de tipo espiránico. 3- Sintesis de 24-metilencolesterol [24-14C] y [7-3H]. Sedesarrolló un camino de síntesis de 24-metilencolesterol [24-14C]a partir de 20β-carboxaldehídopregn-4-en-3-ona (61) comercial. Lamarcación isotópica se introdujo a partir de bromoacetato de etilo [1-14C] obteniéndose un rendimiento radioquimico total de 47%. Lasecuencia descripta permite no sólo obtener el esterol mencionadosino que provee un método eficiente de síntesis de ácido 3β-hidroxicolenico [24-14C] y de acetato de 24-cetocolesterol [24-14C]. Resultaron especialmente exitosas las reacciones de obtenciónde 3-oxocola-4,22-dien-24-oato de etilo mediante una reacción de Wittig entre 61 carbetoximetilentrifenilfosforano en acetonitrilo,la reacción de obtención de acetato de 24-cetocolesterol apartir del cloruro del ácido 3β-acetoxicolenico y un reactivo organocadmicode tipo "ate-complex" y la inserción de un grupo metilenoen condiciones de no enolización para la obtención de 24-meti1encolesterol. En lo referente a la obtención del esterol [7-3H] resultóespecialmente interesante la introducción del tritio en posición 7por reacción del acetato de 7-bromo-24-cetocolesterol con un cianoborohidrurode sodio modificado con cloruro de zinc. 4- Estudios de biosíntesis de withanólidos. Se confirmó laexistencia de la ruta alternativa encontrada en la biosíntesis dewithanólidos en Acnistus breviflorus mediante el aislamiento delcarbono 26 de jaborosalactona A marcada, biosintetizada a partir demevalonolactona [2-14C]. El carbono 26 se aisló como benzofenonaa partir de 84 y como ácido benzoico a partir de 83. Se comprobóla intervención de 24-metilencolesterol como precursor de withanólidosen Acnistus breviflorus mediante experiencias de incorporacióndel esterol marcado con 14C en la posición 24. Se realizaronexperimentos de doble marcación con este precursor marcado con 3H en la posición 7 y con l4C en la posición 24 (3H/14C 0,7) observándose que los withanólidos y el 24-metilencolesterolaislados de las hojas inoculadas presentaban la misma relación 3H/14C que el esterol precursor. De esta forma se pudo establecerque la cadena lateral de 24-metilencolesterol hasta carbono 24 no se pierde en su biotransformación a withanólidos. 5- Parte experimental. Se describe la parte experimental de lalabor realizada que incluye los datos numéricos de los espectros delos compuestos descriptos y no incluídos en tablas.
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Por otra parte se tuvo como objetivo el aislamiento y elucidaciónestructural de withanólidos de tres especies del género Jaborosa dado que el aporte de nuevas estructuras permite en muchoscasos la postulación de rutas biosintéticas que involucran aesos compuestos como posibles intermediarios, contribuyendo ademasa la taxonomía del genero. Los temas desarrollados en esta tesis fueron: 1- Introducción. En este capítulo se dan ejemplos de los principalessistemas de sustitución encontrados en los withanólidos deesqueleto esteroidal no modificado y se describen además otroscompuestos agrupados también bajo el nombre genérico de witha—nólidos cuyas caracteristicas comunes son un esqueleto básico,modificado o no, del tipo ergostano y distintos grados de oxidaciónen los carbonos 1, 22 y 26. Se mencionan, además, las propiedadesbiológicas de algunos withanólidos y se resumen los antecedentesbiosínteticos relacionados con la intervención de distintos esterolesen la biosíntesis de estos compuestos así como las experienciasrelacionadas a la formación de la cadena lateral de losmismos. 2- Nithanólidos en Jaborosa bergii, Jaborosa leucorricha y Jaborosa odonelliana. En primer lugar se hace una breve referenciaa los métodos utilizados anteriormente en la separación dewithanólidos. Luego se describe el aislamiento y elucidaciónestructural de estos compuestos de las tres especies mencionadas. Apartir de Jaborosa bergii fueron aislados y caracterizadospor metodos químicos y espectroscópicos 5 nuevos withanólidos detipo 24,25-epoxilactoles. Los mismos poseían una estructura 14β,17βhidroxilada no descripta anteriormente en la literatura de esteroides. Por otro lado se analizó el comportamiento por CLAR de loswithanólidos mayoritarios aislados de esta especie y se realizó unestudio de la conformación de la cadena lateral de dos de estoscompuestos comparando los resultados obtenidos con los valores deconstantes de acoplamiento medidas experimentalmente. De la parte aérea de Jaborosa leucotricha se aislaron doswithanólidos, uno de los cuales se identificó comojaborosalactona L (aislado anteriormente por Giordano y col.) y otro que se caracterizócomo el 19-hidroxi-2,3-dehidroderivado del anterior, resultandoel primer withanólido natural 19-hidroxilado. Se estudiótambién, por primera vez, el extracto de los frutos de esta especiedel cual se aisló jaborosalactona L y mediante el programa computacionalanteriormente mencionado se analizó la conformación de lacadena lateral del withanólido nuevo aislado. Apartir de Jaborosa odonelliana se aisló y caracterizó pormétodos químicos, espectroscópicos y de difracción de rayos X unwithanólido de estructura novedosa que resultó el primer withanólidonatural de tipo espiránico. 3- Sintesis de 24-metilencolesterol [24-14C] y [7-3H]. Sedesarrolló un camino de síntesis de 24-metilencolesterol [24-14C]a partir de 20β-carboxaldehídopregn-4-en-3-ona (61) comercial. Lamarcación isotópica se introdujo a partir de bromoacetato de etilo [1-14C] obteniéndose un rendimiento radioquimico total de 47%. Lasecuencia descripta permite no sólo obtener el esterol mencionadosino que provee un método eficiente de síntesis de ácido 3β-hidroxicolenico [24-14C] y de acetato de 24-cetocolesterol [24-14C]. Resultaron especialmente exitosas las reacciones de obtenciónde 3-oxocola-4,22-dien-24-oato de etilo mediante una reacción de Wittig entre 61 carbetoximetilentrifenilfosforano en acetonitrilo,la reacción de obtención de acetato de 24-cetocolesterol apartir del cloruro del ácido 3β-acetoxicolenico y un reactivo organocadmicode tipo "ate-complex" y la inserción de un grupo metilenoen condiciones de no enolización para la obtención de 24-meti1encolesterol. En lo referente a la obtención del esterol [7-3H] resultóespecialmente interesante la introducción del tritio en posición 7por reacción del acetato de 7-bromo-24-cetocolesterol con un cianoborohidrurode sodio modificado con cloruro de zinc. 4- Estudios de biosíntesis de withanólidos. Se confirmó laexistencia de la ruta alternativa encontrada en la biosíntesis dewithanólidos en Acnistus breviflorus mediante el aislamiento delcarbono 26 de jaborosalactona A marcada, biosintetizada a partir demevalonolactona [2-14C]. El carbono 26 se aisló como benzofenonaa partir de 84 y como ácido benzoico a partir de 83. Se comprobóla intervención de 24-metilencolesterol como precursor de withanólidosen Acnistus breviflorus mediante experiencias de incorporacióndel esterol marcado con 14C en la posición 24. Se realizaronexperimentos de doble marcación con este precursor marcado con 3H en la posición 7 y con l4C en la posición 24 (3H/14C 0,7) observándose que los withanólidos y el 24-metilencolesterolaislados de las hojas inoculadas presentaban la misma relación 3H/14C que el esterol precursor. De esta forma se pudo establecerque la cadena lateral de 24-metilencolesterol hasta carbono 24 no se pierde en su biotransformación a withanólidos. 5- Parte experimental. Se describe la parte experimental de lalabor realizada que incluye los datos numéricos de los espectros delos compuestos descriptos y no incluídos en tablas. Fil: Monteagudo, Edith Sandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1989 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2255_Monteagudo

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