Estudios de los mecanismos subyacentes a la resiliencia en hembras y la vulnerabilidad en machos en un modelo de autismo en ratón
Los trastornos del espectro autista (TEA) son patologías del neurodesarrollo caracterizadas por deficiencias en la interacción social y la comunicación, y la expresión de movimientos e intereses repetitivos y estereotipados. Una observación epidemiológica notable es la aparición de TEA en 4 niños po...
Guardado en:
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| Otros Autores: | |
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| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2022
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TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA MODELO ANIMAL DE ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS MASCULINIZACION DEL CEREBRO COMPORTAMIENTO SOCIAL MANIPULACION JUVENIL AUTISM SPECTRUM DISORDERS ANIMAL MODEL FOR PSYCHIATRIC DISORDER BRAIN MASCULINIZATION JUVENILE HANDLING |
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TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA MODELO ANIMAL DE ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS MASCULINIZACION DEL CEREBRO COMPORTAMIENTO SOCIAL MANIPULACION JUVENIL AUTISM SPECTRUM DISORDERS ANIMAL MODEL FOR PSYCHIATRIC DISORDER BRAIN MASCULINIZATION JUVENILE HANDLING Seiffe, Araceli Estudios de los mecanismos subyacentes a la resiliencia en hembras y la vulnerabilidad en machos en un modelo de autismo en ratón |
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TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA MODELO ANIMAL DE ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS MASCULINIZACION DEL CEREBRO COMPORTAMIENTO SOCIAL MANIPULACION JUVENIL AUTISM SPECTRUM DISORDERS ANIMAL MODEL FOR PSYCHIATRIC DISORDER BRAIN MASCULINIZATION JUVENILE HANDLING |
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Los trastornos del espectro autista (TEA) son patologías del neurodesarrollo caracterizadas por deficiencias en la interacción social y la comunicación, y la expresión de movimientos e intereses repetitivos y estereotipados. Una observación epidemiológica notable es la aparición de TEA en 4 niños por cada niña diagnosticada. Esta evidencia sugiere que el sexo es un factor biológico prominente que contribuye a la etiología y/o desarrollo del TEA. En particular, los varones parecen ser más susceptibles y/o las mujeres son más resistentes a desarrollar TEA. Los ratones macho expuestos prenatalmente a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA) juegan menos cuando son jóvenes y muestran una sociabilidad reducida en la edad adulta. Por el contrario, encontramos que los ratones hembra expuestos prenatalmente a VPA no muestran esta reducción en la sociabilidad. Consideramos esta respuesta diferencial al VPA relacionada con el sexo como una herramienta valiosa para identificar los mecanismos celulares y moleculares subyacentes y generar conocimiento que pueda trasladarse a la mejor comprensión del TEA y a posibles tratamientos. Previamente nuestro grupo reportó que la convivencia desde el destete (al día postnatal, P 21) de ratones VPA con ratones control revierte la reducción de la sociabilidad en la edad adulta observada en ratones VPA criados con otros compañeros VPA. Por otro lado, habíamos observado alteraciones neuroinflamatorias en los cerebros de animales VPA entre P21 y P35. Finalmente, nuestro grupo observó que los machos VPA inyectados intraperitonealmente día por medio con solución salina entre P22 y P34 no mostraban alteraciones en la sociabilidad en la adultez. Esta evidencia sugiere que el período entre P21 y P35 es crítico para determinar los niveles de sociabilidad adultos, y que las experiencias en este período podrían modular eldesarrollo conductual a largo plazo. Así, nuestro primer objetivo fue evaluar los efectos de la manipulación juvenil (MJ) sobre las alteraciones conductuales y fisiológicas provocadas por la administración prenatal de VPA en machos. Encontramos que la MJ revierte la reducción en la sociabilidad en el ensayo de tres cámaras y el aumento en la inmovilidad en el ensayo de natación forzada, además de revertir el aumento en actividad neuronal en la corteza piriforme observado en los animales VPA. En humanos y otros mamíferos, los machos sufren un proceso de masculinización cerebral, desencadenado por la exposición temprana a hormonas gonadales. En los roedores, esta organización del desarrollo del cerebro es esencial para la correcta visualización de los comportamientos sexuales en la edad adulta, pero también determina otras diferencias sexuales en la función del cerebro y el comportamiento. Nuestro segundo objetivo fue evaluar si este proceso de masculinización cerebral influye en el desarrollo de conductas relevantes para los TEA. Con este objetivo, estudiamos las diferencias de sexo y el efecto del tratamiento neonatal de las hembras con 17β-estradiol benzoato (E2) sobre diferentes comportamientos relevantes para los TEA. En los P2, P5 y P8, se inyectaron las crías hembra con estradiol (E2) o vehículo. En la edad adulta (desde P60), encontramos que las diferencias de sexo observadas en la exploración, en los comportamientos repetitivos y en los comportamientos relacionados con la depresión se reducen en gran medida cuando las hembras reciben tratamiento neonatal con E2. Nuestro tercer objetivo fue identificar el rol de la masculinización por estradiol neonatal sobre el efecto diferencial del VPA prenatal en ratones macho y hembra mencionado más arriba. Analizamos para ello distintas conductas relacionadas con el TEA y observamos que sólo las hembras VPA-E2 muestran una deficiencia en la habituación social, demostrando que la combinación de la exposición prenatal a VPA y el tratamiento con E2 posnatal da como resultado una sociabilidad alterada en ratones hembra. En resumen, esta tesis ha, por un lado, validado un modelo de rescate por manipulación juvenil, de las alteraciones conductuales y celulares relacionadas con el autismo en ratones macho expuestos prenatalmente a VPA. Este modelo podrá ser utilizado para estudiar posibles mecanismos celulares y moleculares que median los efectos del VPA, pero también para identificar estrategias de tratamiento. Por otro lado, hemos demostrado que la exposición temprana a estradiol masculiniza conductas relacionadas con el autismo, y que esta masculinización es necesaria para que se observen los efectos del VPA. Esperamos en el futuro identificar los mecanismos celulares y moleculares que median estos efectos, lo cual ahondaría en una mejor comprensión del TEA y permitiría el desarrollo de terapias. |
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I28-R145-tesis_n7091_Seiffe_oai2025-05-19 Depino, Amaicha Mara Seiffe, Araceli 2022-06-23 Los trastornos del espectro autista (TEA) son patologías del neurodesarrollo caracterizadas por deficiencias en la interacción social y la comunicación, y la expresión de movimientos e intereses repetitivos y estereotipados. Una observación epidemiológica notable es la aparición de TEA en 4 niños por cada niña diagnosticada. Esta evidencia sugiere que el sexo es un factor biológico prominente que contribuye a la etiología y/o desarrollo del TEA. En particular, los varones parecen ser más susceptibles y/o las mujeres son más resistentes a desarrollar TEA. Los ratones macho expuestos prenatalmente a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA) juegan menos cuando son jóvenes y muestran una sociabilidad reducida en la edad adulta. Por el contrario, encontramos que los ratones hembra expuestos prenatalmente a VPA no muestran esta reducción en la sociabilidad. Consideramos esta respuesta diferencial al VPA relacionada con el sexo como una herramienta valiosa para identificar los mecanismos celulares y moleculares subyacentes y generar conocimiento que pueda trasladarse a la mejor comprensión del TEA y a posibles tratamientos. Previamente nuestro grupo reportó que la convivencia desde el destete (al día postnatal, P 21) de ratones VPA con ratones control revierte la reducción de la sociabilidad en la edad adulta observada en ratones VPA criados con otros compañeros VPA. Por otro lado, habíamos observado alteraciones neuroinflamatorias en los cerebros de animales VPA entre P21 y P35. Finalmente, nuestro grupo observó que los machos VPA inyectados intraperitonealmente día por medio con solución salina entre P22 y P34 no mostraban alteraciones en la sociabilidad en la adultez. Esta evidencia sugiere que el período entre P21 y P35 es crítico para determinar los niveles de sociabilidad adultos, y que las experiencias en este período podrían modular eldesarrollo conductual a largo plazo. Así, nuestro primer objetivo fue evaluar los efectos de la manipulación juvenil (MJ) sobre las alteraciones conductuales y fisiológicas provocadas por la administración prenatal de VPA en machos. Encontramos que la MJ revierte la reducción en la sociabilidad en el ensayo de tres cámaras y el aumento en la inmovilidad en el ensayo de natación forzada, además de revertir el aumento en actividad neuronal en la corteza piriforme observado en los animales VPA. En humanos y otros mamíferos, los machos sufren un proceso de masculinización cerebral, desencadenado por la exposición temprana a hormonas gonadales. En los roedores, esta organización del desarrollo del cerebro es esencial para la correcta visualización de los comportamientos sexuales en la edad adulta, pero también determina otras diferencias sexuales en la función del cerebro y el comportamiento. Nuestro segundo objetivo fue evaluar si este proceso de masculinización cerebral influye en el desarrollo de conductas relevantes para los TEA. Con este objetivo, estudiamos las diferencias de sexo y el efecto del tratamiento neonatal de las hembras con 17β-estradiol benzoato (E2) sobre diferentes comportamientos relevantes para los TEA. En los P2, P5 y P8, se inyectaron las crías hembra con estradiol (E2) o vehículo. En la edad adulta (desde P60), encontramos que las diferencias de sexo observadas en la exploración, en los comportamientos repetitivos y en los comportamientos relacionados con la depresión se reducen en gran medida cuando las hembras reciben tratamiento neonatal con E2. Nuestro tercer objetivo fue identificar el rol de la masculinización por estradiol neonatal sobre el efecto diferencial del VPA prenatal en ratones macho y hembra mencionado más arriba. Analizamos para ello distintas conductas relacionadas con el TEA y observamos que sólo las hembras VPA-E2 muestran una deficiencia en la habituación social, demostrando que la combinación de la exposición prenatal a VPA y el tratamiento con E2 posnatal da como resultado una sociabilidad alterada en ratones hembra. En resumen, esta tesis ha, por un lado, validado un modelo de rescate por manipulación juvenil, de las alteraciones conductuales y celulares relacionadas con el autismo en ratones macho expuestos prenatalmente a VPA. Este modelo podrá ser utilizado para estudiar posibles mecanismos celulares y moleculares que median los efectos del VPA, pero también para identificar estrategias de tratamiento. Por otro lado, hemos demostrado que la exposición temprana a estradiol masculiniza conductas relacionadas con el autismo, y que esta masculinización es necesaria para que se observen los efectos del VPA. Esperamos en el futuro identificar los mecanismos celulares y moleculares que median estos efectos, lo cual ahondaría en una mejor comprensión del TEA y permitiría el desarrollo de terapias. Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders characterized by impairments in social interaction and communication, and the expression of repetitive and stereotyped movements and interests. A notable epidemiological observation is the appearance of ASD in 4 boys for every girl diagnosed. This evidence suggests that sex is a prominent biological factor contributing to the etiology and/or development of ASD. In particular, males seem to be more susceptible and/or females are more resistant to developing ASD. Male mice prenatally exposed to 600 mg/kg valproic acid (VPA) play less when young and show reduced sociability as adults. In contrast, we found that female mice exposed prenatally to VPA do not show this reduction in sociability. We considered this sex-related differential response to VPA as a valuable tool to identify the underlying cellular and molecular mechanisms and to generate knowledge that can be translated into a better understanding of ASD and possible treatments. Our group previously reported that keeping VPA mice with control mice from weaning (on postnatal day, P 21) reverses the reduction in adult sociability observed in VPA mice reared with other VPA peers. In addition, we observed neuroinflammatory alterations in the brains of VPA animals between P21 and P35. Finally, our group observed that VPA males injected intraperitoneally every other day with saline between P22 and P34 showed no alterations in sociability in adulthood. These evidences suggested that the period between P21 and P35 was critical in determining adult sociability levels and that experiences in this period could have long-lasting impact on behavior. Thus, our first objective was to evaluate the effects of juvenile handling (MJ) on behavioral and physiological alterations caused by prenatal administration of VPA in males. We found that MJ reversed the VPA-induced reduction in sociability in the three- chamber test and increase in immobility in the forced swimming test, in addition to reversing the increase in neuronal activity in the piriform cortex observed in VPA animals. In humans and other mammals, males undergo a process of brain masculinization, triggered by early exposure to gonadal hormones. In rodents, this organization of brain development is essential for the correct display of sexual behaviors in adulthood, but it also determines other sex differences in brain function and behavior. Our second objective was to assess whether this brain masculinization process influences the development of behaviors relevant to ASD. To this end, we studied sex differences and the effect of neonatal 17β-estradiol benzoate (E2) treatment of females on different behaviors relevant to ASD. At P2, P5, and P8, female pups were injected with E2 or vehicle. In adulthood (from P60), we found that the sex differences in exploration, repetitive behaviors, and depression-related behaviors are greatly reduced when females receive neonatal E2 treatment. Our third objective was to identify the role of neonatal estradiol masculinization on the differential effect of prenatal VPA in male and female mice mentioned above. To this end, we analyzed different behaviors related to ASD and observed that only VPA-E2 females show a deficiency in social habituation, demonstrating that the combination of prenatal exposure to VPA and postnatal E2 treatment results in altered sociability in female mice. In summary, this thesis has validated, on the one hand, a model of juvenile manipulation which rescues behavioral and cellular alterations related to autism in male mice prenatally exposed to VPA. This model can be used to study possible cellular and molecular mechanisms that mediate the effects of VPA, but also to identify treatment strategies. On the other hand, we have shown that early estradiol exposure masculinizes autism-related behaviors, and that this masculinization is necessary for VPA effects to be observed. We hope in the future to identify the cellular and molecular mechanismsthat mediate these effects, which would deepen a better understanding of ASD and allow the development of therapies. Fil: Seiffe, Araceli. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7091_Seiffe spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA MODELO ANIMAL DE ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS MASCULINIZACION DEL CEREBRO COMPORTAMIENTO SOCIAL MANIPULACION JUVENIL AUTISM SPECTRUM DISORDERS ANIMAL MODEL FOR PSYCHIATRIC DISORDER BRAIN MASCULINIZATION JUVENILE HANDLING Estudios de los mecanismos subyacentes a la resiliencia en hembras y la vulnerabilidad en machos en un modelo de autismo en ratón Studies of the mechanisms underlying female resilience and male vulnerability in a mouse model of autism info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n7091_Seiffe_oai |