Regulación de la ingesta y el metabolismo energético asociada a hiperprolactinemia crónica por deleción del receptor dopaminérgico D2 en lactotropos

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La ingesta es un proceso altamente regulado. Su control es multifactorial y fundamental para el mantenimiento del equilibrio energético. El hipotálamo es el responsable de recibir señales aferentes, periféricas y centrales, orexigénicas y anorexigénicas, que reflejan el estado nutricional del animal...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	López Vicchi, María Felicitas
Otros Autores:	Becú de Villalobos, Damasia
Formato:	Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2020
Materias:	BALANCE ENERGETICO PROLACTINA LEPTINA HIPOTALAMO TEJIDO ADIPOSO ENERGY BALANCE PROLACTIN LEPTIN HYPOTHALAMUS ADIPOSE TISSUE
Acceso en línea:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6982_LopezVicchi http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n6982_LopezVicchi_oai
Aporte de:	Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires

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description	La ingesta es un proceso altamente regulado. Su control es multifactorial y fundamental para el mantenimiento del equilibrio energético. El hipotálamo es el responsable de recibir señales aferentes, periféricas y centrales, orexigénicas y anorexigénicas, que reflejan el estado nutricional del animal y de integrarlas para regular el apetito y el gasto energético. Entre estas múltiples señales, la prolactina cumple un papel fundamental, aunque no totalmente dilucidado, dada la dificultad de estudiar su rol fisiológico utilizando un enfoque diferente al farmacológico. Para evaluar el efecto de la hiperprolactinemia en el control hipotalámico de la ingesta de alimentos y el metabolismo energético, utilizamos un modelo de ratón con deleción específica del receptor de dopamina D2 en los lactotropos (lacDrd2KO). En ausencia del tono inhibitorio que la dopamina ejerce sobre la síntesis y secreción de prolactina, las hembras lacDrd2KO desarrollan hiperprolactinemia crónica y evidencian niveles de ingesta aumentados desde los 3 meses de edad y, adiposidad y peso corporal aumentados desde los 5. En este trabajo se evaluó la progresión del fenotipo, y el posible papel de la prolactina, estudiando parámetros metabólicos a dos edades, 5 y 10 meses. A los 5 meses de edad, las hembras lacDrd2KO son hiperprolactinémicas. Los niveles de ingesta se encuentran significativamente aumentados, aunque, la obesidad no es evidente ya que el peso corporal aumenta solo marginalmente. A los 10 meses de edad, la hiperprolactinemia se mantiene. La señalización intracelular constantemente activada por prolactina endógena se evidencia en ratones lacDrd2KO por un aumento de la fosforilación basal de STAT5b en áreas hipotalámicas relacionadas con la ingesta de alimentos, como son el núcleo arcuato (ARC), dorsomedial (DMN) y ventromedial (VMN). Además, las hembras lacDrd2KO desarrollan hiperleptinemia y un fenotipo de obesidad mórbida, lo que sugiere una desregulación en aquellos mecanismos de control que la leptina ejerce sobre el metabolismo energético. La resistencia a leptina en hembras lacDrd2KO de 10 meses de edad se evidenció en la incapacidad de reducir la ingesta de alimentos, consistente con la respuesta alterada en la fosforilación de STAT3 en el hipotálamo medio basal (MBH, incluye el ARC y el VMN). Por ello, se estudiaron los niveles de expresión de genes orexigénicos, anorexigénicos e implicados en el control del metabolismo energético. Se observó un aumento en los niveles de expresión del receptor de prolactina (Prlr) en el ARC de hembras lacDrd2KO de 5 meses de edad y un incremento de dos genes orexigénicos, el neuropéptido Y (Npy) y el péptido relacionado con la proteína Agoutí (Agrp) y en ese mismo núcleo hipotalámico, los 10 meses. A esta edad, Npy se encontró también aumentado en el DMN lo que podría contribuir al aumento en el nivel de ingesta y a la disminución en los niveles de expresión de Ucp1, proteína desacoplante de mitocondrias, en el tejido adiposo pardo, ambos eventos favorecen el incremento de peso observado. En este contexto, desafiamos a hembras lacDrd2KO y control de 3 meses de edad, a dos meses de dieta rica en grasa con el objetivo de evidenciar cambios fenotípicos posiblemente enmascarados por mecanismos fisiológicos de control homeostático del balance energético. Hembras lacDrd2KO de 5 meses de edad que recibieron una dieta rica en grasa a edades tempranas, mostraron un mayor nivel de ingesta y mayor consumo de calorías que hembras control bajo el mismo tratamiento. Encontramos que mientras que las hembras control y lacDrd2KO que recibieron alimento regular, mantuvieron su peso constante a lo largo del protocolo. Sorprendentemente, las hembras lacDrd2KO que recibieron una dieta rica en grasa, tuvieron depósitos de tejido adiposo blanco y pardo de mayor tamaño que las hembras control bajo el mismo tipo de dieta, lo que fue acompañado por un aumento de peso significativamente mayor. Asimismo, observamos que en estas hembras la expresión de Ucp1, se encontraba significativamente disminuida en el tejido adiposo pardo interescapular, lo que indica capacidad termogénica reducida. La falla en este mecanismo compensatorio que mantiene la homeostasis energética, podría explicar, en parte, el aumento en el peso corporal. Por otra parte, el nivel de expresión del Prlr en este tejido se encontraba aumentado, lo que sugiere una posible acción directa de la prolactina sobre los adipocitos pardos. Este trabajo revela un papel importante de la prolactina en la ingesta de alimentos y la acumulación de adiposidad, que puede ser fundamental en las adaptaciones metabólicas a la preñez y la lactancia, pero que en condiciones de hiperprolactinemia patológica pueden predisponer a alteraciones metabólicas. Nuestros resultados sugieren que, niveles de prolactina patológicos impactan sobre núcleos hipotalámicos específicos donde median la alteración en los niveles de expresión de genes orexigénicos, anorexigénicos, resistencia a leptina y desregulación de circuitos hipotalámicos que controlan el balance energético del tejido adiposo.
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spelling	I28-R145-tesis_n6982_LopezVicchi_oai2023-08-03 Becú de Villalobos, Damasia López Vicchi, María Felicitas 2020-04-21 La ingesta es un proceso altamente regulado. Su control es multifactorial y fundamental para el mantenimiento del equilibrio energético. El hipotálamo es el responsable de recibir señales aferentes, periféricas y centrales, orexigénicas y anorexigénicas, que reflejan el estado nutricional del animal y de integrarlas para regular el apetito y el gasto energético. Entre estas múltiples señales, la prolactina cumple un papel fundamental, aunque no totalmente dilucidado, dada la dificultad de estudiar su rol fisiológico utilizando un enfoque diferente al farmacológico. Para evaluar el efecto de la hiperprolactinemia en el control hipotalámico de la ingesta de alimentos y el metabolismo energético, utilizamos un modelo de ratón con deleción específica del receptor de dopamina D2 en los lactotropos (lacDrd2KO). En ausencia del tono inhibitorio que la dopamina ejerce sobre la síntesis y secreción de prolactina, las hembras lacDrd2KO desarrollan hiperprolactinemia crónica y evidencian niveles de ingesta aumentados desde los 3 meses de edad y, adiposidad y peso corporal aumentados desde los 5. En este trabajo se evaluó la progresión del fenotipo, y el posible papel de la prolactina, estudiando parámetros metabólicos a dos edades, 5 y 10 meses. A los 5 meses de edad, las hembras lacDrd2KO son hiperprolactinémicas. Los niveles de ingesta se encuentran significativamente aumentados, aunque, la obesidad no es evidente ya que el peso corporal aumenta solo marginalmente. A los 10 meses de edad, la hiperprolactinemia se mantiene. La señalización intracelular constantemente activada por prolactina endógena se evidencia en ratones lacDrd2KO por un aumento de la fosforilación basal de STAT5b en áreas hipotalámicas relacionadas con la ingesta de alimentos, como son el núcleo arcuato (ARC), dorsomedial (DMN) y ventromedial (VMN). Además, las hembras lacDrd2KO desarrollan hiperleptinemia y un fenotipo de obesidad mórbida, lo que sugiere una desregulación en aquellos mecanismos de control que la leptina ejerce sobre el metabolismo energético. La resistencia a leptina en hembras lacDrd2KO de 10 meses de edad se evidenció en la incapacidad de reducir la ingesta de alimentos, consistente con la respuesta alterada en la fosforilación de STAT3 en el hipotálamo medio basal (MBH, incluye el ARC y el VMN). Por ello, se estudiaron los niveles de expresión de genes orexigénicos, anorexigénicos e implicados en el control del metabolismo energético. Se observó un aumento en los niveles de expresión del receptor de prolactina (Prlr) en el ARC de hembras lacDrd2KO de 5 meses de edad y un incremento de dos genes orexigénicos, el neuropéptido Y (Npy) y el péptido relacionado con la proteína Agoutí (Agrp) y en ese mismo núcleo hipotalámico, los 10 meses. A esta edad, Npy se encontró también aumentado en el DMN lo que podría contribuir al aumento en el nivel de ingesta y a la disminución en los niveles de expresión de Ucp1, proteína desacoplante de mitocondrias, en el tejido adiposo pardo, ambos eventos favorecen el incremento de peso observado. En este contexto, desafiamos a hembras lacDrd2KO y control de 3 meses de edad, a dos meses de dieta rica en grasa con el objetivo de evidenciar cambios fenotípicos posiblemente enmascarados por mecanismos fisiológicos de control homeostático del balance energético. Hembras lacDrd2KO de 5 meses de edad que recibieron una dieta rica en grasa a edades tempranas, mostraron un mayor nivel de ingesta y mayor consumo de calorías que hembras control bajo el mismo tratamiento. Encontramos que mientras que las hembras control y lacDrd2KO que recibieron alimento regular, mantuvieron su peso constante a lo largo del protocolo. Sorprendentemente, las hembras lacDrd2KO que recibieron una dieta rica en grasa, tuvieron depósitos de tejido adiposo blanco y pardo de mayor tamaño que las hembras control bajo el mismo tipo de dieta, lo que fue acompañado por un aumento de peso significativamente mayor. Asimismo, observamos que en estas hembras la expresión de Ucp1, se encontraba significativamente disminuida en el tejido adiposo pardo interescapular, lo que indica capacidad termogénica reducida. La falla en este mecanismo compensatorio que mantiene la homeostasis energética, podría explicar, en parte, el aumento en el peso corporal. Por otra parte, el nivel de expresión del Prlr en este tejido se encontraba aumentado, lo que sugiere una posible acción directa de la prolactina sobre los adipocitos pardos. Este trabajo revela un papel importante de la prolactina en la ingesta de alimentos y la acumulación de adiposidad, que puede ser fundamental en las adaptaciones metabólicas a la preñez y la lactancia, pero que en condiciones de hiperprolactinemia patológica pueden predisponer a alteraciones metabólicas. Nuestros resultados sugieren que, niveles de prolactina patológicos impactan sobre núcleos hipotalámicos específicos donde median la alteración en los niveles de expresión de genes orexigénicos, anorexigénicos, resistencia a leptina y desregulación de circuitos hipotalámicos que controlan el balance energético del tejido adiposo. Food Intake is a highly regulated process. Its control is multifactorial and fundamental for the maintenance of energy balance. The hypothalamus is responsible for receiving afferent, peripheral and central, orexigenic and anorexigenic inputs, which reflect the animal's nutritional status and integrates them to regulate food intake and energy expenditure. Among these multiple inputs, the participation of prolactin is fundamental, although not fully understood, given the difficulty of studying its physiological role using a pharmacological approach or exogenous prolactin administration. To evaluate the effect of chronic hyperprolactinemia on brain control of food intake and metabolism we used female mice which lack dopamine D2 receptors in lactotropes (lacDrd2KO). In the absence of the tonic inhibitory control that dopamine exerts on dopamine synthesis and release, female mice have lifelong hyperprolactinemia, increased food intake and adiposity, and gradual development of obesity. In the present work we evaluated the progression of this phenotype, and prolactin’s possible causative role, by studying metabolic parameters at two different time points, 5 and 10 months of age. At 5 months of age, lacDrd2KO females are hyperprolactinemic. Food intake levels are significantly increased, although obesity is not evident since body weight is only marginally affected. Ten-month old lacDrd2KO female mice remain hyperprolactinemic, and are obese. Ongoing endogenous prolactin signaling in lacDrd2KO mice compared to controls was evidenced by increased basal phosphorylation of STAT5b in hypothalamic areas related to food intake, the arcuate (ARN), dorsomedial (DMN) and ventromedial nucleus (VMN). Orexigenic, anorexigenic, and metabolic related gene expression was therefore studied. In the ARN of 5-month old lacDrd2KO female mice there were higher Prlr levels, and in 10-month old lacDrd2KO mice we evidenced increased expression of the orexigenic genes Neuropeptide Y (Npy) and Agouti related peptide, compared to controls. Furthermore, Npy expression was increased in the DMN, which may contribute to increased food intake and decreased expression of Uncoupling protein-1 (Ucp1) found in brown adipose tissue, both events favouring weight gain. Results pointed to an interaction of prolactin and leptin. Leptin resistance in 10-month old lacD2RKO female mice was evidenced by its failure to lower food intake consistent with a dampened response of STAT3 phosphorylation, specifically in the mediobasal hypothalamus (which includes the ARN and VMN but not the DMN). In order to evidence significant phenotypic changes that may be masked by the homeostatic control of energy balance, we challenged 3-month old lacDrd2KO and control female mice with two months of high fat diet. Five- month old lacDrd2KO females who received a high-fat diet had higher levels of food intake and caloric intake than control females under the same treatment. Surprisingly, we found that control and lacDrd2KO female mice that received regular food, maintained their weight constant throughout the protocol, while lacDrd2KO mice that received a high fat diet had larger white and brown adipose tissue depots, and significantly greater weight gain. Likewise, we observed that in lacDrd2KO mice there was decreased Ucp1 expression in interscapular brown adipose tissue, indicating reduced thermogenic capacity. Failure in this compensatory mechanism that maintains energy homeostasis, could explain, in part, the increase in body weight. On the other hand, Prlr mRNA expression levels in this tissue were significantly increased, suggesting a potential direct prolactin action on brown adipocytes. Our results suggest that pathological chronic high prolactin levels may impact on specific hypothalamic nuclei to mediate alterations in the levels of expression of orexigenic, anorexigenic genes, leptin resistance and increased food intake, and disrupt hypothalamic neuronal circuits controlling energy balance. This work reveals an important role of prolactin in food intake and adiposity accretion, which is fundamental for metabolic adaptations in pregnancy and lactation, but can be detrimental in conditions of pathological hyperprolactinemia. Fil: López Vicchi, María Felicitas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6982_LopezVicchi spa Universidad de Buenos Aires. 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Regulación de la ingesta y el metabolismo energético asociada a hiperprolactinemia crónica por deleción del receptor dopaminérgico D2 en lactotropos

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