Rol de los micro-ARN 21 y 16 en la diseminación metastásica y resistencia a terapias dirigidas en el cáncer de mama ErbB-2 positivo

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La sobreexpresión/amplificación del receptor con actividad tirosina-quinasa ErbB-2 define unsubtipo agresivo de cáncer de mama (CM) con incidencia elevada de metástasis, denominado ErbB-2 positivo. En esta Tesis revelamos un nuevo sentido de la interacción entre el ErbB-2 y Stat3, otro actor clave e...

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Autor principal: Venturutti, Leandro
Otros Autores: Elizalde, Patricia V.
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2016
Materias:
CANCER DE MAMA
ERBB-2
MICROARN-21
MICROARN-16
METASTASIS
STAT3
RESISTENCIA
TRASTUZUMAB
LAPATINIB
BREAST CANCER
MICRORNA-21
MICRORNA-16
RESISTANCE
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5974_Venturutti
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5974_Venturutti_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description La sobreexpresión/amplificación del receptor con actividad tirosina-quinasa ErbB-2 define unsubtipo agresivo de cáncer de mama (CM) con incidencia elevada de metástasis, denominado ErbB-2 positivo. En esta Tesis revelamos un nuevo sentido de la interacción entre el ErbB-2 y Stat3, otro actor clave en CM, la cual subyace la diseminación metastásica. Encontramos que Stat3no solo induce la expresión del ErbB-2, sino que también lo recluta como coactivador en elpromotor del microARN-21, un microARN promotor de metástasis. El ErbB-2 induce además laexpresión del microARN-21 actuando como factor de transcripción. El microARN-21, a su vez,inhibe la expresión de PDCD4, un supresor de metástasis. En la clínica, encontramos en tumores ErbB-2 positivos una correlación inversa entre la coexpresión nuclear Stat3/ErbB-2 y la expresiónde PDCD4, la expresión del microARN-21 y de PDCD4, y la expresión de PDCD4 y la presencia demetástasis ganglionares. A pesar de que terapias dirigidas al ErbB-2, como el trastuzumab y el lapatinib, han probadoser beneficiosas, las respuestas tienden a ser limitadas en magnitud y duración. Aquí, describimosun mecanismo de acción novedoso para estos agentes. Encontramos que el trastuzumab y ellapatinib, a través del bloqueo de las vías de PI3K/AKT y MAPK, inhiben al oncogén c-Myc, lo cualaumenta los niveles del microARN-16, un potente supresor tumoral. La incapacidad de inducir laexpresión del microARN-16 subyace fenómenos de resistencia. Identificamos a CCNJ y FUBP1como blancos novedosos del microARN-16, responsables de sus efectos antiprolfierativos, ydemostramos que los niveles del microARN-16 y FUBP1 predicen la respuesta al trastuzumab enadyuvancia, en pacientes con CM ErbB-2 positivo. Postulamos al microARN-16 como un agenteterapéutico innovador para tumores resistentes al trastuzumab y/o lapatinib.
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spelling I28-R145-tesis_n5974_Venturutti_oai2023-04-26 Elizalde, Patricia V. Galigniana, Mario D. Venturutti, Leandro 2016-05-04 La sobreexpresión/amplificación del receptor con actividad tirosina-quinasa ErbB-2 define unsubtipo agresivo de cáncer de mama (CM) con incidencia elevada de metástasis, denominado ErbB-2 positivo. En esta Tesis revelamos un nuevo sentido de la interacción entre el ErbB-2 y Stat3, otro actor clave en CM, la cual subyace la diseminación metastásica. Encontramos que Stat3no solo induce la expresión del ErbB-2, sino que también lo recluta como coactivador en elpromotor del microARN-21, un microARN promotor de metástasis. El ErbB-2 induce además laexpresión del microARN-21 actuando como factor de transcripción. El microARN-21, a su vez,inhibe la expresión de PDCD4, un supresor de metástasis. En la clínica, encontramos en tumores ErbB-2 positivos una correlación inversa entre la coexpresión nuclear Stat3/ErbB-2 y la expresiónde PDCD4, la expresión del microARN-21 y de PDCD4, y la expresión de PDCD4 y la presencia demetástasis ganglionares. A pesar de que terapias dirigidas al ErbB-2, como el trastuzumab y el lapatinib, han probadoser beneficiosas, las respuestas tienden a ser limitadas en magnitud y duración. Aquí, describimosun mecanismo de acción novedoso para estos agentes. Encontramos que el trastuzumab y ellapatinib, a través del bloqueo de las vías de PI3K/AKT y MAPK, inhiben al oncogén c-Myc, lo cualaumenta los niveles del microARN-16, un potente supresor tumoral. La incapacidad de inducir laexpresión del microARN-16 subyace fenómenos de resistencia. Identificamos a CCNJ y FUBP1como blancos novedosos del microARN-16, responsables de sus efectos antiprolfierativos, ydemostramos que los niveles del microARN-16 y FUBP1 predicen la respuesta al trastuzumab enadyuvancia, en pacientes con CM ErbB-2 positivo. Postulamos al microARN-16 como un agenteterapéutico innovador para tumores resistentes al trastuzumab y/o lapatinib. Overexpression/amplification of the receptor tyrosine kinase ErbB-2 accounts for anaggressive breast cancer (BC) subtype (ErbB-2 positive) with increased incidence of metastases. Inthe present Thesis, we revealed a novel direction of the interaction between ErbB-2 and Stat3 (another key player in BC), underlying BC metastasis. We found that Stat3 not only induces ErbB-2expression, but it also recruits ErbB-2 as its co-activator at the promoter of microRNA-21, ametastasis-promoting microRNA. ErbB-2 also up-regulates microRNA-21 through its direct role astranscription factor. MicroRNA-21, in turn, downregulates the expression of the metastasis-suppressorprotein PDCD4. In the clinic, we found an inverse correlation between ErbB-2/Stat3 nuclear coexpressionand PDCD4 expression, microRNA-21 and PDCD4 expression, and PDCD4 expressionand nodal metastasis in ErbB-2 positive tumors. Although the ErbB-2-targeted therapies trastuzumab and lapatinib have proven beneficial,responses are usually limited in length and magnitude. Here, we revealed a novel mechanism ofaction of these agents. We found that that blockade of PI3K/AKT and MAPK by trastuzumab orlapatinib inhibits the oncogene c-Myc, resulting in upregulation of microRNA-16, a potent tumorsuppressor. Accordingly, we found that failure to upregulate microRNA-16 underlies resistance. Weidentified two novel microRNA-16 targets, CCNJ and FUBP1, which mediate microRNA-16antiproliferative effects, and identified microRNA-16 and FUBP1 as predictive biomarkers ofadjuvant trastuzumab response in patients with ErbB-2 positive BC. We propose microRNA-16 asan innovative therapeutic agent for trastuzumab- and lapatinib-resistant tumors. Fil: Venturutti, Leandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5974_Venturutti spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar CANCER DE MAMA ERBB-2 MICROARN-21 MICROARN-16 METASTASIS STAT3 RESISTENCIA TRASTUZUMAB LAPATINIB BREAST CANCER ERBB-2 MICRORNA-21 MICRORNA-16 METASTASIS STAT3 RESISTANCE TRASTUZUMAB LAPATINIB Rol de los micro-ARN 21 y 16 en la diseminación metastásica y resistencia a terapias dirigidas en el cáncer de mama ErbB-2 positivo Micro RNA-21 and microRNA-16 roles in ErbB-2 positive breast cancer metastatic dissemination and resistance to targeted therapies info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5974_Venturutti_oai

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