Rol de Tristetraprolina (TTP) en la diferenciación y funcionalidad del epitelio mamario

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El desarrollo de la glándula mamaria es un proceso complejo de múltiples etapas. Delembarazo a la lactancia, el crecimiento lóbulo-alveolar es seguido por la diferenciación completadel epitelio mamario, responsable de la producción y secreción de leche. Al destete se produceun cambio rápido en la se...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Goddio, María Victoria
Otros Autores: Kordon, Edith Claudia
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2015
Materias:
TRISTETRAPROLINA
GLANDULA MAMARIA
LACTANCIA
APOPTOSIS
CITOQUINAS INFLAMATORIAS
TRISTETRAPROLIN
MAMMARY GLAND
LACTATION
INFLAMMATORY CYTOKINES
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5668_Goddio
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5668_Goddio_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El desarrollo de la glándula mamaria es un proceso complejo de múltiples etapas. Delembarazo a la lactancia, el crecimiento lóbulo-alveolar es seguido por la diferenciación completadel epitelio mamario, responsable de la producción y secreción de leche. Al destete se produceun cambio rápido en la señalización de supervivencia a muerte celular que involucra la expresióny actividad de factores pro-inflamatorios. El control de la vida media del ARNm juega un papel central en el desarrollo normal y laenfermedad: varias condiciones patológicas, como la inflamación y el cáncer, se encuentranfuertemente correlacionadas con la desregulación en la estabilidad del mRNA de genes proinflamatorios. Durante la inflamación, TTP (codificada por el gen Zfp36) actúa como reguladornegativo de la inflamación, desestabilizando ARNm que codifica para citoquinas inflmatoriascomo TNFα e Interleuquina 6 (Il6). Además, a pesar de que el contexto en el cual la actividad de TTP ha sido más estudiada es en la respuesta inflamatoria, actualmente existen claras evidenciasde que esta proteína previene la progresión tumoral inhibiendo la expresión de factores proangiogénicosy proteasas de matriz. Los resultados mostrados en esta Tesis indican que TTP se expresa en la mama normalhumana y murina, particularmente en el epitelio diferenciado. También observamos que, almenos en la glándula mamaria de ratón, durante la lactancia se induce la expresión de Zfp36 através de la activación de STAT5a. Para demostrar que TTP es relevante en el mantenimiento delamamantamiento utilizamos ratones doble-transgénicos en los cuales la expresión de larecombinasa Cre en la mama luego del parto resulta en la deleción de Zfp36. Se analizaronmuestras de tejidos tomados a diferentes tiempos de lactancia y luego del destete de las crías. Elanálisis de los mismos muestra en los animales experimentales alteraciones morfológicas de losalvéolos partir de los 10 días de amamantamiento, así como una mayor deposición de colágenoluego del retiro de la crías. Por inmuno-histoquímica, hallamos evidencias del adelantamiento dela involución por la presencia caspasa-3 clivada, así como un aumento en los niveles de STAT3fosforilado. Finalmente, por qRT-PCR cuantitativa detectamos un aumento de expresión de lascitoquinas inflamatorias LIF, Il6 y TNFα durante la lactancia. En conjunto, estas observacionesindican que la ausencia de TTP promueve el inicio de la involución mamaria. Por lo tanto la presencia de esta proteína contribuye significativamente al mantenimiento de la lactancia,previniendo el desarrollo de eventos pro-inflamatorios que desencadenan la involución mamaria. Teniendo en cuenta que el escenario pro-inflamatorio que se genera luego del destete estaríaasociada a una ventana de mayor riesgo de desarrollo de cáncer en los años posteriores al parto,la presencia de TTP en la en la glándula normal diferenciada estaría también asociada a suactividad supresora tumoral en este tejido.
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Durante la inflamación, TTP (codificada por el gen Zfp36) actúa como reguladornegativo de la inflamación, desestabilizando ARNm que codifica para citoquinas inflmatoriascomo TNFα e Interleuquina 6 (Il6). Además, a pesar de que el contexto en el cual la actividad de TTP ha sido más estudiada es en la respuesta inflamatoria, actualmente existen claras evidenciasde que esta proteína previene la progresión tumoral inhibiendo la expresión de factores proangiogénicosy proteasas de matriz. Los resultados mostrados en esta Tesis indican que TTP se expresa en la mama normalhumana y murina, particularmente en el epitelio diferenciado. También observamos que, almenos en la glándula mamaria de ratón, durante la lactancia se induce la expresión de Zfp36 através de la activación de STAT5a. Para demostrar que TTP es relevante en el mantenimiento delamamantamiento utilizamos ratones doble-transgénicos en los cuales la expresión de larecombinasa Cre en la mama luego del parto resulta en la deleción de Zfp36. Se analizaronmuestras de tejidos tomados a diferentes tiempos de lactancia y luego del destete de las crías. Elanálisis de los mismos muestra en los animales experimentales alteraciones morfológicas de losalvéolos partir de los 10 días de amamantamiento, así como una mayor deposición de colágenoluego del retiro de la crías. Por inmuno-histoquímica, hallamos evidencias del adelantamiento dela involución por la presencia caspasa-3 clivada, así como un aumento en los niveles de STAT3fosforilado. Finalmente, por qRT-PCR cuantitativa detectamos un aumento de expresión de lascitoquinas inflamatorias LIF, Il6 y TNFα durante la lactancia. En conjunto, estas observacionesindican que la ausencia de TTP promueve el inicio de la involución mamaria. Por lo tanto la presencia de esta proteína contribuye significativamente al mantenimiento de la lactancia,previniendo el desarrollo de eventos pro-inflamatorios que desencadenan la involución mamaria. Teniendo en cuenta que el escenario pro-inflamatorio que se genera luego del destete estaríaasociada a una ventana de mayor riesgo de desarrollo de cáncer en los años posteriores al parto,la presencia de TTP en la en la glándula normal diferenciada estaría también asociada a suactividad supresora tumoral en este tejido. Mammary gland development is a complex, multistep process. From pregnancy tolactation, lobulo-alveolar growth is followed by the complete differentiation of mammaryepithelium, which allows the production and secretion of milk proteins. At weaning, a rapidswitch from survival to death signaling occurs, leading to involution, which involves extensiveremodeling and an innate immune response in the tissue. Messenger RNA (mRNA) decay is a critical mechanism to control the expression ofmany genes in normal development, inflammation and cancer. TTP (coded by the Zfp36 gene) isa RNA-binding protein that destabilizes several pro-inflammatory cytokine mRNAs as TNFαand Interleukin 6 (Il6). Although the context in which the activity of TTP has been most studiedis in the inflammatory response, there are now strong evidence that this protein also preventstumor progression by inhibiting the expression of pro-angiogenic factors and matrix proteases. The results presents in this Thesis indicate that TTP is expressed in the normal mammarygland from human and mouse. Particularly, TTP is highly expressed in the normal mammaryepithelium during lactation. We also observed that, at least in the mouse gland, lactogenesisenhances TTP expression, probably through STAT5a activation. In addition, to determinewhether TTP plays a relevant role during lactation, WAP-Cre recombinase transgenic mice, inwhich the enzyme is expressed uniquely in the lactating mammary tissue, were crossed with lox-P TTP transgenic animals. Then, we analyzed the mammary tissue at different times afterparturition and after separating the pups from their mothers (forced involution). We foundmorphological alteration of the alveoli in lactating bi-transgenic animals, as well as increasedcollagen deposition after the retirement of offspring, suggesting that TTP is contributing tomaintenance of lactation. In addition, immuno-histochemical analysis revealed initiation of earlyinvolution, detected by clived caspase-3 and increased levels of phosphorylated STAT3 one weekbefore weaning. Then, we also found, by quantitative RT-PCR, higher expression ofinflammatory cytokines, as LIF, Il6 and TNFα. These observations indicate that TTPsignificantly contributes to lactation maintenance in the normal mammary gland, preventing thedevelopment of pro-inflammatory events that trigger breast involution. Since the proinflammatoryscenario in which mammary involution occurs has been associated to a window of increased risk for breast cancer development, TTP expression during breastfeeding would alsoplay a relevant role in breast cancer suppression. Fil: Goddio, María Victoria. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5668_Goddio spa Universidad de Buenos Aires. 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