Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama

Mostrar todas las versiones(3)

El cáncer de mama es la enfermedad neoplásica más comúnmente diagnosticada entre las mujeres; y el desarrollo de nuevos programas de screening ha llevado a que el carcinoma ductal in situ (DCIS) sea actualmente considerado una ‘epidemia’. Debido a la falta de modelos de pre-malignidad in vitro, aún...

Descripción completa

Guardado en:

Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Rozenberg, Gabriela Inés
Otros Autores:	Calvo, Juan Carlos
Formato:	Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2005
Materias:	CANCER DE MAMA ANGIOGENESIS DORMICION TUMORAL INTEGRINAS MATRIZ EXTRACELULAR POLARIDAD TISULAR BREAST CANCER TUMOR DORMANCY INTEGRINS EXTRACELLULAR MATRIX TISSUE POLARITY
Acceso en línea:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3882_Rozenberg http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n3882_Rozenberg_oai
Aporte de:	Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires

id	I28-R145-tesis_n3882_Rozenberg_oai
record_format	dspace
institution	Universidad de Buenos Aires
institution_str	I-28
repository_str	R-145
collection	Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA)
language	Español
orig_language_str_mv	spa
topic	CANCER DE MAMA ANGIOGENESIS DORMICION TUMORAL INTEGRINAS MATRIZ EXTRACELULAR POLARIDAD TISULAR BREAST CANCER ANGIOGENESIS TUMOR DORMANCY INTEGRINS EXTRACELLULAR MATRIX TISSUE POLARITY
spellingShingle	CANCER DE MAMA ANGIOGENESIS DORMICION TUMORAL INTEGRINAS MATRIZ EXTRACELULAR POLARIDAD TISULAR BREAST CANCER ANGIOGENESIS TUMOR DORMANCY INTEGRINS EXTRACELLULAR MATRIX TISSUE POLARITY Rozenberg, Gabriela Inés Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama
topic_facet	CANCER DE MAMA ANGIOGENESIS DORMICION TUMORAL INTEGRINAS MATRIZ EXTRACELULAR POLARIDAD TISULAR BREAST CANCER ANGIOGENESIS TUMOR DORMANCY INTEGRINS EXTRACELLULAR MATRIX TISSUE POLARITY
description	El cáncer de mama es la enfermedad neoplásica más comúnmente diagnosticada entre las mujeres; y el desarrollo de nuevos programas de screening ha llevado a que el carcinoma ductal in situ (DCIS) sea actualmente considerado una ‘epidemia’. Debido a la falta de modelos de pre-malignidad in vitro, aún no existen criterios que sirvan para identificar las lesiones con alto riesgo de transformarse en malignas, por lo tanto, la mayoría de los DCISs son tratados de la misma manera, resultando a veces en sobre tratamiento. A pesar de que la mayoría de los cánceres de mama son de origen epitelial, claramente la tumorigénesis es un proceso complejo que involucra varios tipos celulares y factores humorales y un medio en constante evolución, el cual no puede ser completa o fácilmente modelado en cultivo utilizando solo células epiteliales. De hecho, el cáncer de mama se caracteriza por perturbaciones en las interacciones epitelio- estroma. Las integrinas, los principales receptores para estas interacciones, han sido implicadas en varios aspectos de la progresión tumoral, incluyendo supervivencia de las células tumorales, inducción y activación de enzimas degradativas de la matriz, migración y adhesión en sitios de metástasis. En esta Tesis utilizamos un modelo de progresión tumoral mamaria humana: la serie celular HMT3522 (S1, S2, y T4-2), para estudiar el rol de las interacciones epitelio- estroma en el desarrollo del cáncer de mama y la angiogénesis. Como primer paso establecimos un modelo de pre-malignidad in vitro, por medio del clonado de tres poblaciones premalignas (S3-A, S3-B y S3-C) a partir del cultivo heterogéneo de células S2. Demostramos que las células S3-C poseían el fenotipo más pobremente diferenciado entre la serie celular S3, haciendo de éstas los candidatos más plausibles para ser utilizadas como un modelo de DCIS in vitro. Demostramos también que, de manera similar a lo que ocurre en los cánceres de mama in vivo, mientras que las células tumorales T4-2 expresaban la integrina α5β1 y su ligando fibronectina, las células S1 y S3 no expresaban este receptor. Más aún, demostramos que la expresión ectópica de la integrina α5β1 por las células pre-malignas S3-C y no-malignas S1 indujo su transformación maligna, y esto se encontró relacionado a la expresión del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular de tipo 1: VEGFR-1 (flt-1), el cual participaría en un loop de supervivencia autocrino. Finalmente identificamos una asociación recíproca entre la polaridad tisular, la señalización vía integrina α5β1-EGFRuPAR, la expresión de factores angiogénicos y la dormición tumoral. Esto sugiere que la integrina α5β1 podría ser crítica para la transformación maligna, en otras palabras, su expresión sería incompatible con la morfogénesis normal. Estos datos en su conjunto implican que no existiría un único factor controlando el estado tumoral, sino que se trataría de varios factores interconectados que se regularían mutuamente de manera constate. Creemos que estos resultados son prometedores, ya que implicarían que la dormición tumoral podría ser inducida y mantenida por diferentes medios, aportando más opciones de tratamientos para combatir el cáncer.
author2	Calvo, Juan Carlos
author_facet	Calvo, Juan Carlos Rozenberg, Gabriela Inés
format	Tesis doctoral Tesis doctoral publishedVersion
author	Rozenberg, Gabriela Inés
author_sort	Rozenberg, Gabriela Inés
title	Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama
title_short	Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama
title_full	Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama
title_fullStr	Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama
title_full_unstemmed	Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama
title_sort	interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama
publisher	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
publishDate	2005
url	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3882_Rozenberg http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n3882_Rozenberg_oai
work_keys_str_mv	AT rozenberggabrielaines interaccionesepitelioestromayelfenotipoangiogenicodelcancerdemama AT rozenberggabrielaines stromalepithelialinteractionsandtheangiogenicphenotypeofbreastcancer
_version_	1782032377575374848
spelling	I28-R145-tesis_n3882_Rozenberg_oai2023-08-03 Calvo, Juan Carlos Weaver, Valerie M. Rozenberg, Gabriela Inés 2005 El cáncer de mama es la enfermedad neoplásica más comúnmente diagnosticada entre las mujeres; y el desarrollo de nuevos programas de screening ha llevado a que el carcinoma ductal in situ (DCIS) sea actualmente considerado una ‘epidemia’. Debido a la falta de modelos de pre-malignidad in vitro, aún no existen criterios que sirvan para identificar las lesiones con alto riesgo de transformarse en malignas, por lo tanto, la mayoría de los DCISs son tratados de la misma manera, resultando a veces en sobre tratamiento. A pesar de que la mayoría de los cánceres de mama son de origen epitelial, claramente la tumorigénesis es un proceso complejo que involucra varios tipos celulares y factores humorales y un medio en constante evolución, el cual no puede ser completa o fácilmente modelado en cultivo utilizando solo células epiteliales. De hecho, el cáncer de mama se caracteriza por perturbaciones en las interacciones epitelio- estroma. Las integrinas, los principales receptores para estas interacciones, han sido implicadas en varios aspectos de la progresión tumoral, incluyendo supervivencia de las células tumorales, inducción y activación de enzimas degradativas de la matriz, migración y adhesión en sitios de metástasis. En esta Tesis utilizamos un modelo de progresión tumoral mamaria humana: la serie celular HMT3522 (S1, S2, y T4-2), para estudiar el rol de las interacciones epitelio- estroma en el desarrollo del cáncer de mama y la angiogénesis. Como primer paso establecimos un modelo de pre-malignidad in vitro, por medio del clonado de tres poblaciones premalignas (S3-A, S3-B y S3-C) a partir del cultivo heterogéneo de células S2. Demostramos que las células S3-C poseían el fenotipo más pobremente diferenciado entre la serie celular S3, haciendo de éstas los candidatos más plausibles para ser utilizadas como un modelo de DCIS in vitro. Demostramos también que, de manera similar a lo que ocurre en los cánceres de mama in vivo, mientras que las células tumorales T4-2 expresaban la integrina α5β1 y su ligando fibronectina, las células S1 y S3 no expresaban este receptor. Más aún, demostramos que la expresión ectópica de la integrina α5β1 por las células pre-malignas S3-C y no-malignas S1 indujo su transformación maligna, y esto se encontró relacionado a la expresión del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular de tipo 1: VEGFR-1 (flt-1), el cual participaría en un loop de supervivencia autocrino. Finalmente identificamos una asociación recíproca entre la polaridad tisular, la señalización vía integrina α5β1-EGFRuPAR, la expresión de factores angiogénicos y la dormición tumoral. Esto sugiere que la integrina α5β1 podría ser crítica para la transformación maligna, en otras palabras, su expresión sería incompatible con la morfogénesis normal. Estos datos en su conjunto implican que no existiría un único factor controlando el estado tumoral, sino que se trataría de varios factores interconectados que se regularían mutuamente de manera constate. Creemos que estos resultados son prometedores, ya que implicarían que la dormición tumoral podría ser inducida y mantenida por diferentes medios, aportando más opciones de tratamientos para combatir el cáncer. Breast cancer is the most common neoplastic disease diagnosed in women; and the development of new screening programmes has led to the fact that DCIS is now considered to be an ‘epidemic’. Due to the lack of in vitro models of pre-malignancy there are still no defining criteria for identifying high risk lesions, thus, most DCISs are treated in the same way, resulting sometimes in over treatment. Although most breast cancers are of epithelial origin, clearly tumorigenesis is a complex process involving many cell types and humoral factors and a constantly evolving milieu which cannot be easily and fully modeled in culture using only epithelial cells. In fact, breast cancer is characterized by perturbations in stromal-epithelial interactions. Integrins, the main receptors for such interactions, have been implicated in several aspects of tumor progression, including tumor cell survival, induction and activation of matrix-degrading enzymes, migration, and anchorage at sites of metastasis. And expression of α5β1 integrin on breast cancer cells is thought to be associated with differences in metastatic behavior. In this Thesis we used a human mammary tumor progression model: the HMT3522 cell series (S1, S2, and T4-2), to study the role of stromal-epithelial interactions in breast cancer development and angiogenesis. We first established a premalignant in vitro model, by enriching for premalignant populations in the heterogeneous S2 cultures. We clonally purified three cell populations: S3-A, S3-B and S3-C, and showed that S3-C cells had the most poorly differentiated phenotype among the S3 series, making these cells a likely candidate for further studies of premalignant to malignant transition. We also found that, similar to breast cancers in vivo, while tumor T4-2 cells expressed α5β1 integrin and its ligand fibronectin, S1 and S3 cells did not express this receptor. We further showed that ectopic expression of α5β1 integrin by the pre-malignant S3-C and non-malignant S1 cells could induce their malignant transformation, and that this was linked to the induced expression of the vascular endothelial growth factor receptor 1: VEGFR-1 (flt-1), which participated in an autocrine survival loop. We finally identified a reciprocal link between tissue polarity, α5β1 integrin-EGFR-uPAR signaling, expression of pro-angiogenic factors and tumor dormancy. This suggests α5β1 integrin may be critical during malignant transformation, i.e., its expression would be incompatible with normal morphogenesis. Put together, these data imply that there is probably not just one factor that controls the state of a tumor, but that there are interconnected factors that regulate each other. These are promising results, since they imply that tumor dormancy could be achieved and maintained by various means, giving the cancer patient more chances to win over the tumor. Fil: Rozenberg, Gabriela Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3882_Rozenberg spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar CANCER DE MAMA ANGIOGENESIS DORMICION TUMORAL INTEGRINAS MATRIZ EXTRACELULAR POLARIDAD TISULAR BREAST CANCER ANGIOGENESIS TUMOR DORMANCY INTEGRINS EXTRACELLULAR MATRIX TISSUE POLARITY Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama Stromal-epithelial interactions and the angiogenic phenotype of breast cancer info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n3882_Rozenberg_oai

Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama

Ejemplares similares