Síntesis y análisis conformacional de 18-hidroxipregnanos

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El presente trabajo de tesis estuvo orientado hacia la síntesisde esteroides con posible actividad mineralocorticoide, prevista apartir de la estructura tridimensional de compuestos análogos conalta respuesta biológica. Del estudio de dichos compuestos sedestacó la necesidad de sintetizar estructura...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Benedetti, Miryan Olga Violeta
Otros Autores: Burton, Gerardo
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1991
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2438_Benedetti
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n2438_Benedetti_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description El presente trabajo de tesis estuvo orientado hacia la síntesisde esteroides con posible actividad mineralocorticoide, prevista apartir de la estructura tridimensional de compuestos análogos conalta respuesta biológica. Del estudio de dichos compuestos sedestacó la necesidad de sintetizar estructuras rígidas, cuyasconformaciones estuvieran fijadas en la zona de anillo D y cadenalateral por la formación del puente 18,20-hemicetálico y en la zonade anillos A, B y C por puentes 6,19-óxido o 11,19-óxido, que disminuyenlas interacciones sobre la cara β, aumentando la planaridadde las mismas y agregando heteroátomos que mejoran la capacidad deformación de uniones tipo puente de hidrógeno. Los esteroides quese sintetizaron son 18-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (19) y 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20). El análisis conformacionalse realizó a partir de datos obtenidos por cálculos de mecánicamolecular. Durante el transcurso del mismo se desarrollaron los siguientestemas: En el capitulo 1 se analizaron los requerimientosconformacionales para que se produzca un buen acercamiento entre elesteroide y el receptor mineralocorticoide. Se ha propuesto apartir de estudios realizados sobre un gran número de esteroidesque es necesario el sistema 3-ceto-Δ4 en el anillo A para que lahormona sea reconocida por el sitio activo. El compuesto naturalaldosterona (6) es el de mayor actividad que se conoce y secaracteriza por poseer los puentes 11,18-óxido y 18,20-hemicetalque le confieren rigidez conformacional manteniendo además alnucleo esteroidal en forma plana. Tambiénse encontró que el tipode respuesta (agonista o antagonista) depende principalmente de ladisponibilidad espacial de grupos que puedan generar interaccioneselectrostáticas y/o de puente de hidrógeno en la zona del anillo D. Esto no pudo ser caracterizado ya que compuestos muy modificados enesa zona con respecto a la aldosterona (6), como por ejemplo laespirolactona (14) tiene actividad antagonista. En el capitulo 2 se presenta el análisis realizado sobre losmétodos disponibles para la funcionalización del metilo angular C-18 en esteroides. Esta reacción resultó ser clave para lasíntesis de los compuestos 18-hidroxilados pues si bien existenvarios sistemas oxidantes disponibles, en general se producenreacciones laterales que disminuyen el rendimiento. En el capitulo 3 se presentan los resultados obtenidos para lasintesis de 18-hidroxiprogesterona (18). Esta molécula resultó deinterés como modelo para la puesta a punto de la funcionalizacióndel metilo angular C-18 y la obtención del sistema 3-ceto-Δ4. Los métodos descriptos en la literatura tenian bajos rendimientosy/o utilizaban reactivos poco selectivos para ser aplicados a otrasmoléculas polifuncionales como las que se proponian sintetizar enesta tesis. Se ensayó la funcionalización del metilo C-18 de 3β-acetoxi-20-hidroxipregn-5-eno (31) con el sistema HgO/iodo quehabia dado buenos resultados para la funcionalización del metilo C-19 desde 6β-hidroxiesteroides. Sin embargo en este caso senecesitaron condiciones más enérgicas para que el metilo C-18reaccionara, y asi se obtuvo mayor proporción de productos dedescomposición. Una posible causa de esta diferencia es la mayordistancia entre los centros reaccionantes C-18/O-20 en los 20β-hidroxiesteroides con respecto a los casos en que la reaccióntranscurre con buen rendimiento, según se calculó por métodoscomputacionales. Al utilizar el sistema diacetoxiiodobenceno/iodo sobre el 20-hidroxipregnano 31, se observó que la reacción fue más suave yselectiva obteniéndose con buen rendimiento el producto 3β-acetoxi— -20-hidroxi-18-iodo-pregn-5-eno (32). La desacetilación de 38-acetoxi-18-iodo-pregn-5-en-20-ona (47) en medio básico produjoademás la enolización del carbonilo en C-20 y la eliminación deliodo formando un ciclopropano con los átomos C-13/C-18/C-17 (49). Este tipo de compuesto resultó ser un precursor de D-homo-l8-nor- -esteroides según se indica más abajo. El inconveniente fue resueltopor desacetilación del 20-hidroxipregnano 32, produciéndose asíel 3,20-dihidroxi-18-iodopregn-5-eno (33). Por oxidación de losalcoholes, conjugación del doble enlace e hidrólisis del iodo en C-18 se obtuvo 18-hidroxiprogestrona (18) con buen rendimiento (29%). Se realizó ademas la sintesis de 18 a partir del compuestocomercial 20β-hidroxipregn-4-en-3-ona (30) en tres pasos con buenrendimiento (35%). Este precursor 30 fue sintetizado a partir depregnenolona (37) mediante la secuencia de oxidación y reducciónutilizando potectores selectivos de las funciones oxigenadas. En el capitulo 4 se describen las sintesis de 18-hidroxipregnanospolifuncionalizados. Para la sintesis de 18-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (19) se partió de pregnenolona (37) y se analizaron las 3posibles secuencias de funcionalización de los metilos angularesdel núcleo esteroidal: primero C-18 y luego C-19, la secuenciainversa y ambos metilos simultáneamente. Se observó que lapresencia del sistema 18-iodo-20-hidroxi y el grupo 6,19-óxido delcompuesto 54 eran incompatibles dado los bajos rendimientosobtenidos en la sintesis de este producto. La mejor secuenciaresultó ser la funcionalización del C-18 con posterior oxidacióndel hidroxilo en C-20 y luego la funcionalización del C-19. Estapermitió obtener el producto 50-bromo-3β-formiato-18-iodo-6,19— -óxidopregnan-20—ona (66) funcionalizado en ambos metilosangulares, el cual pudo ser transformado en el compuesto buscadol9; se necesitaron 9 pasos de sintesis desde pregnenolona (37) conun rendimiento global de 7%. La sintesis de 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20) se realizóa partir del compuesto comercial 11-cetoprogesterona (68). De lassecuencias posibles planteadas, se prefirió introducir primero el 11,19-óxido y luego realizar la funcionalización del metilo-18 yaque la experiencia obtenida con las anteriores síntesis indicabaque ésta seria la más fácil de concretar. Se sintetizó 20-hidroxi- -11,19—óxidoprogesterona (1;) por hidrólisis y reducción del puente 6,19-óxido de 5α-bromo-3β,20β-diformiloxi-6,19-óxidopregnan-11— -ona(79) seguido de protecciones y desprotecciones selectivas delos formiatos en C-3 y C-20. Este producto 71; fue transformado en 3pasos en el compuesto buscado 20, requiriéndose un total de 14pasos de sintesis a partir de 11-cetoprogesterona y con un 3% derendimiento global. En el capitulo 5 se describen los resultados obtenidos para lainclusión del metilo-18 en el anillo Dde las ciclopropilcetonas 49y 82, habiéndose logrado su conversión en D-homo-lB-nor-estroides. En el capitulo 6 se detallan los resultados del análisisconformacional realizado sobre datos obtenidos por cálculos demecánica molecular (PCModel-MMX) para los 18-hidroxi-esteroides conpuente 6,19-óxido (19) y 11,19-óxido (20). En cada caso seencontraron 4 posibles confórmeros de los cuales el de menorenergia resultó tener una estructura plana en la zona de anillos B, C y D. La mayor diferencia entre los compuestos se encontró en elanillo A que es curvado hacia la cara a en 18-hidroxi-6,19—óxidoprogesterona (19) y está en el mismo plano que los demás anillos en 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20). En el capitulo 7 se describe el detalle del trabajo experimentalrealizado, con datos sobre la preparación y caracterización de loscompuestos sintetizados. En los apéndices se describen los métodos computacionalesutilizados y los desplazamientos de 13C obtenidos para loscompuestos preparados.
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spelling I28-R145-tesis_n2438_Benedetti_oai2023-04-26 Burton, Gerardo Benedetti, Miryan Olga Violeta 1991 El presente trabajo de tesis estuvo orientado hacia la síntesisde esteroides con posible actividad mineralocorticoide, prevista apartir de la estructura tridimensional de compuestos análogos conalta respuesta biológica. Del estudio de dichos compuestos sedestacó la necesidad de sintetizar estructuras rígidas, cuyasconformaciones estuvieran fijadas en la zona de anillo D y cadenalateral por la formación del puente 18,20-hemicetálico y en la zonade anillos A, B y C por puentes 6,19-óxido o 11,19-óxido, que disminuyenlas interacciones sobre la cara β, aumentando la planaridadde las mismas y agregando heteroátomos que mejoran la capacidad deformación de uniones tipo puente de hidrógeno. Los esteroides quese sintetizaron son 18-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (19) y 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20). El análisis conformacionalse realizó a partir de datos obtenidos por cálculos de mecánicamolecular. Durante el transcurso del mismo se desarrollaron los siguientestemas: En el capitulo 1 se analizaron los requerimientosconformacionales para que se produzca un buen acercamiento entre elesteroide y el receptor mineralocorticoide. Se ha propuesto apartir de estudios realizados sobre un gran número de esteroidesque es necesario el sistema 3-ceto-Δ4 en el anillo A para que lahormona sea reconocida por el sitio activo. El compuesto naturalaldosterona (6) es el de mayor actividad que se conoce y secaracteriza por poseer los puentes 11,18-óxido y 18,20-hemicetalque le confieren rigidez conformacional manteniendo además alnucleo esteroidal en forma plana. Tambiénse encontró que el tipode respuesta (agonista o antagonista) depende principalmente de ladisponibilidad espacial de grupos que puedan generar interaccioneselectrostáticas y/o de puente de hidrógeno en la zona del anillo D. Esto no pudo ser caracterizado ya que compuestos muy modificados enesa zona con respecto a la aldosterona (6), como por ejemplo laespirolactona (14) tiene actividad antagonista. En el capitulo 2 se presenta el análisis realizado sobre losmétodos disponibles para la funcionalización del metilo angular C-18 en esteroides. Esta reacción resultó ser clave para lasíntesis de los compuestos 18-hidroxilados pues si bien existenvarios sistemas oxidantes disponibles, en general se producenreacciones laterales que disminuyen el rendimiento. En el capitulo 3 se presentan los resultados obtenidos para lasintesis de 18-hidroxiprogesterona (18). Esta molécula resultó deinterés como modelo para la puesta a punto de la funcionalizacióndel metilo angular C-18 y la obtención del sistema 3-ceto-Δ4. Los métodos descriptos en la literatura tenian bajos rendimientosy/o utilizaban reactivos poco selectivos para ser aplicados a otrasmoléculas polifuncionales como las que se proponian sintetizar enesta tesis. Se ensayó la funcionalización del metilo C-18 de 3β-acetoxi-20-hidroxipregn-5-eno (31) con el sistema HgO/iodo quehabia dado buenos resultados para la funcionalización del metilo C-19 desde 6β-hidroxiesteroides. Sin embargo en este caso senecesitaron condiciones más enérgicas para que el metilo C-18reaccionara, y asi se obtuvo mayor proporción de productos dedescomposición. Una posible causa de esta diferencia es la mayordistancia entre los centros reaccionantes C-18/O-20 en los 20β-hidroxiesteroides con respecto a los casos en que la reaccióntranscurre con buen rendimiento, según se calculó por métodoscomputacionales. Al utilizar el sistema diacetoxiiodobenceno/iodo sobre el 20-hidroxipregnano 31, se observó que la reacción fue más suave yselectiva obteniéndose con buen rendimiento el producto 3β-acetoxi— -20-hidroxi-18-iodo-pregn-5-eno (32). La desacetilación de 38-acetoxi-18-iodo-pregn-5-en-20-ona (47) en medio básico produjoademás la enolización del carbonilo en C-20 y la eliminación deliodo formando un ciclopropano con los átomos C-13/C-18/C-17 (49). Este tipo de compuesto resultó ser un precursor de D-homo-l8-nor- -esteroides según se indica más abajo. El inconveniente fue resueltopor desacetilación del 20-hidroxipregnano 32, produciéndose asíel 3,20-dihidroxi-18-iodopregn-5-eno (33). Por oxidación de losalcoholes, conjugación del doble enlace e hidrólisis del iodo en C-18 se obtuvo 18-hidroxiprogestrona (18) con buen rendimiento (29%). Se realizó ademas la sintesis de 18 a partir del compuestocomercial 20β-hidroxipregn-4-en-3-ona (30) en tres pasos con buenrendimiento (35%). Este precursor 30 fue sintetizado a partir depregnenolona (37) mediante la secuencia de oxidación y reducciónutilizando potectores selectivos de las funciones oxigenadas. En el capitulo 4 se describen las sintesis de 18-hidroxipregnanospolifuncionalizados. Para la sintesis de 18-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (19) se partió de pregnenolona (37) y se analizaron las 3posibles secuencias de funcionalización de los metilos angularesdel núcleo esteroidal: primero C-18 y luego C-19, la secuenciainversa y ambos metilos simultáneamente. Se observó que lapresencia del sistema 18-iodo-20-hidroxi y el grupo 6,19-óxido delcompuesto 54 eran incompatibles dado los bajos rendimientosobtenidos en la sintesis de este producto. La mejor secuenciaresultó ser la funcionalización del C-18 con posterior oxidacióndel hidroxilo en C-20 y luego la funcionalización del C-19. Estapermitió obtener el producto 50-bromo-3β-formiato-18-iodo-6,19— -óxidopregnan-20—ona (66) funcionalizado en ambos metilosangulares, el cual pudo ser transformado en el compuesto buscadol9; se necesitaron 9 pasos de sintesis desde pregnenolona (37) conun rendimiento global de 7%. La sintesis de 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20) se realizóa partir del compuesto comercial 11-cetoprogesterona (68). De lassecuencias posibles planteadas, se prefirió introducir primero el 11,19-óxido y luego realizar la funcionalización del metilo-18 yaque la experiencia obtenida con las anteriores síntesis indicabaque ésta seria la más fácil de concretar. Se sintetizó 20-hidroxi- -11,19—óxidoprogesterona (1;) por hidrólisis y reducción del puente 6,19-óxido de 5α-bromo-3β,20β-diformiloxi-6,19-óxidopregnan-11— -ona(79) seguido de protecciones y desprotecciones selectivas delos formiatos en C-3 y C-20. Este producto 71; fue transformado en 3pasos en el compuesto buscado 20, requiriéndose un total de 14pasos de sintesis a partir de 11-cetoprogesterona y con un 3% derendimiento global. En el capitulo 5 se describen los resultados obtenidos para lainclusión del metilo-18 en el anillo Dde las ciclopropilcetonas 49y 82, habiéndose logrado su conversión en D-homo-lB-nor-estroides. En el capitulo 6 se detallan los resultados del análisisconformacional realizado sobre datos obtenidos por cálculos demecánica molecular (PCModel-MMX) para los 18-hidroxi-esteroides conpuente 6,19-óxido (19) y 11,19-óxido (20). En cada caso seencontraron 4 posibles confórmeros de los cuales el de menorenergia resultó tener una estructura plana en la zona de anillos B, C y D. La mayor diferencia entre los compuestos se encontró en elanillo A que es curvado hacia la cara a en 18-hidroxi-6,19—óxidoprogesterona (19) y está en el mismo plano que los demás anillos en 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20). En el capitulo 7 se describe el detalle del trabajo experimentalrealizado, con datos sobre la preparación y caracterización de loscompuestos sintetizados. En los apéndices se describen los métodos computacionalesutilizados y los desplazamientos de 13C obtenidos para loscompuestos preparados. Fil: Benedetti, Miryan Olga Violeta. Universidad de Buenos Aires. 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