Carbonilación de aril-litios : estudios espectrostópicos y mecanísticos, aplicaciones sintéticas

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El término carbonilación se utiliza usualmente de una manerainespecifica para denotar una reacción en la cual el CO seintroduce en una molécula orgánica. Son de gran interés losderivados acilo de Li, Mg, Zn, Al, es decir, aquellos metalescuyos alquilos y arilos son potentes nucleófilos. La importanc...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Doctorovich, Fabio Ariel
Otros Autores: Nudelman, Norma S. de
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1990
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2361_Doctorovich
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n2361_Doctorovich_oai
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Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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Los alquil-litios. generalmente hexaméricos ensolventes hidrocarbonados, cambian a la forma tetramerica alpasar a una solución eterea, quedando algunas moléculas de éterasociadas a los oligómeros. Los aril-litios se encuentran comotetrámeros en solventes hidrocarbonados, y como dimeros ensoluciones etéreas. La utilidad sintética de los alquil-litios ha sido estudiadaprincipalmente por Seyferth y col. Asi, su grupo ha desarrolladouna metodologia para la acilación nucleofilica directa dealdehidos, ésteres, y lactonas con buenos rendimientos, pormedio de la carbonilación lenta del alquil-litio a muy bajatemperatura, y atrapamiento inmediato “in situ" del acil-litiocon un electrófilo colocado en el medio de reacción. La utilidad sintética de los aril-litios ha sido estudiadaprincipalmente en nuestro laboratorio. Así, la reacción defenil-litio (sólido) con CO a 110°C produce α-α-difenil-acetofenona, 2, con rendimiento cuantitativo: la carbonilaciónde 1-naftil-litio y xilil-litio en solución (THF, 25°C) producedicetonas (ArC(O)C(O)Ar) en muy altos rendimientos (83% y 98%respectivamente). La hidrólisis de la mezcla de reacción con Ac2O produce el cis-dienolacetato con 100% de estereoespecificidad. En la presente tesis se ha estudiado la carbonilación demesitil-litio, obteniéndose la dicetona correspondiente con muybuen rendimiento (93%), y por un método más accesible que laúnica sintesis que informa un rendimiento similar, la cualutiliza compuestos organovanádicos, mucho más costosos que losaril-litios. La carbonilación de fenil-litio en presencia de haluros dealquilo produce diarilalquilcarbinoles con buen rendimientocuando se utilizan haluros primarios (62-80%). Con halurossecundarios y terciarios los rendimientos son de moderados abuenos (20-71%). En la presente tesis se ha extendido el alcancede la reacción, utilizando dibromoalcanos (trabajo publicado en J. Organomet. Chem.); los cuales dan lugar a bromoalquildifenil-carbinoles con buen rendimiento (50-80%). En los casos en que eldibromuro de alquilo tiene 3 ó 4 átomos de carbono, elcalentamiento de la mezcla de reacción antes de la hidrólisisproduce éteres ciclicos de 5 y 6 miembros, con rendimientos de 50% y 80% respectivamente. El método permite obtener eteresciclicos en un único paso, y con rendimientos mayores que losdescriptos en la literatura. La importancia sintética de la carbonilación de aril-litiosnos indujo a revisar el mecanismode la reacción, estudiado en 1973 por Whitesides y col., y revisado posteriormente por Nudelman y col. Hasta el momento de comenzar la presente tesis,la evidencia experimental permitia proponer el mecanismo que seexpone en el esquema R.1. Puede observarse en el esquema R.1 que el mecanismopropuesto es polar: el único radical que se postula es el cetilo 1, que no es un intermediario real de reacción sino unproducto. Sin embargo, últimamente se ha demostrado que muchasde las reacciones de los compuestos organometálicos como losreactivos de Grignard e incluso los compuestos organoliticos,ocurren por transferencia electrónica (TE). (ver esquema R.1) Los antecedentes de TE encontrados en la literatura, juntocon observaciones previas realizadas en nuestro laboratorio.sugirieron la posibilidad de que el mecanismo de carbonilaciónde los aril-litios ocurra por TE, y que podrian haber por tantocompuestos paramagnéticos en el medio de reacción. Paraconfirmar esto último, se desarrolló un método de RMN l3C quepermite determinar la concentración aproximada de radicales encondiciones preparativas. Este se basa en el ensanchamiento delas señales de los Cα de THF producido por la presencia deradicales. Para realizar el estudio se utilizó el anión radicalde la benzofenona apareado con litio (1): se observó que elensanchamiento producido por 1 en las señales de los carbonosde THF es lineal en el rango O.2-1.2 M; la pendiente de la rectaes 30.6 Hz/M. Tambien se observó que el agregado de solventes nopolares como hexano o benceno aumenta el ancho de las señales,lo cual acrecienta la sensibilidad del método. Se completó elestudio con la determinación de los corrimientos producidos por 1 en las señales de los carbonos de THF, y la influencia de lapresencia de 1 en los tiempos de relajación spin-red de éstos. Todo esto permitió calcular el número de moléculas de THFque se encuentran afectadas por cada molécula de 1 (aprox. 12); esta podria ser la zona "cibotáctica" alrededor de 1 (trabajo publicado en Mag. Res. Chem.). Una vez desarrollado el método descripto, se procedió amedir el ensanchamiento de las señales de los carbonos de THF,producidos por las mezclas de reacción aril-litios\CO. Losresultados indican para todos los aril-litios (fenil-. 1-naftil-, y mesitil-litio), que la concentración de radicales alfinalizar la reacción (antes de hidrolizar) es del orden de laconcentración inicial de reactivo (tabla 2.4), lo cual demuestraclaramente que los compuestos paramagnéticos constituyen unafraccion muy importante de los productos de reaccion (trabajopublicado en Tetr. Lett.). La identificación de algunas de las especies paramagnéticaspresentes en la mezcla de reacción, se realizo por resonanciaparamagnetica electrónica (RPE). La RPE es una rama de laespectroscopia que se aplica especificamente a moléculas queposeen electrones desapareados; los espectros obtenidos poseenuna estructura hiperfina que depende del spin de los núcleos dela molécula, de la cantidad de núcleos activos, y de lasconstantes de acoplamiento hiperfino (hfsc) correspondientes ac\u de los núcleos intervinientes. La reacción 1-naftil-litio\CO (THF, 25°C) dió lugar aseñales intensas pero no resueltas, probablemente debido a lagran cantidad de lineas que producen los 7 hidrógenos diferentesen los productos de reaccion. Lo mismo ocurrio para la mezcla dereaccion PhLi (sólido)\CO. Sin embargo, se obtuvo un espectrobien resuelto para las mezclas PhLi\CO en Et2O y THF. En amboscasos el espectro obtenido es el mismo. Por medio de un programacomputacional pudieron obtenerse sus hfsc, las cuales fueronadjudicadas al anión radical de la benzofenona, pero probablementeapareado con un catión que no es Li+ tal cual (posiblementese trata de Li+ coordinado con CO). Esto fue deducidopor comparación con las hfsc existentes en la literatura. Recientemente, se ha detectado la especie (PhCOLi)-Li+ en elmedio de reacción PhLi\CO (THF, 25°C, exceso de PhLi) (trabajo apresentar en el XIX Congreso Latinoamericano de Quimica). Elespectro obtenido corresponde a una partición de 3 H con hfsc = 3.40 G. El cálculo de la molécula PhCO(9 electrones pi) por elmetodo de Hückel da lugar a constantes muy similares, queproducen un espectro simulado muy similar al experimental. Tambien se realizaron estudios cinéticos: el 1-naftil-litio, 11, en solución de THF, reacciona lentamente con el solvente,dando lugar luego de 1-2 hs. a una señal de RPE: también seobserva un máximo de absorbancia en espectroscopia UV-visible. El seguimiento de la reacción a través de este máximo permitióobtener la constante de reacción, la cual es pequeña, alrededorde 10-4. La reacción 11\CO (THF\hexano = 20:80, 25°C)también se estudió por espectroscopia UV-visible. En este casola reacción es muy rápida, y debieron superarse numerosasdificultades: el coeficiente de extinción de los productos esmuy elevado: la presencia de un gas (CO) como reactivo dificultael mezclado: debió determinarse la solubilidad del CO en lamezcla de reacción para asi conocer [CO] inicial. Por otraparte, la reacción no da lugar a un único producto (30% de Naf2CO y 70% de (NafCO)2). Se realizó un tratamientomatemático que permitió corregir la ecuación cinética,considerando el efecto que produce lo antedicho sobre lasabsorbancias medidas. Los resultados obtenidos son lossiguientes: órdenes de reacción unitarios para cada uno de losreactivos (11 y CO), y una constante de velocidad igual a 6.63 M-1s-1, lo cual indica que el primer paso es el determinantede la velocidad de reacción (trabajo en preparación apresentarse en J. Org. Chem.). Se investigaron otros aspectos mecanisticos: la reacciónantedicha produce naftaleno, que no proviene de reacción delreactivo organolitico con trazas de humedad introducidas durantela manipulación. El agregado de Cl2CO a la mezcla de reacciónproduce rápidamente 1,1'-binaftilo; si luego de la reacción seagrega benzofenona se obtiene bencidrol, lo cual indica lareducción de la cetona a (Ph2CO)- o Ph2C(Li)OLi. También seprobó el efecto de inhibidores de radicales libres sobre lamezcla de reacción 11\ Consulte el resumen completo en el documento.
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spelling I28-R145-tesis_n2361_Doctorovich_oai2023-04-26 Nudelman, Norma S. de Doctorovich, Fabio Ariel 1990 El término carbonilación se utiliza usualmente de una manerainespecifica para denotar una reacción en la cual el CO seintroduce en una molécula orgánica. Son de gran interés losderivados acilo de Li, Mg, Zn, Al, es decir, aquellos metalescuyos alquilos y arilos son potentes nucleófilos. La importanciapotencial de la acilación nucleofilica es la de proveer una rutadirecta para la obtención de aldehidos, cetonas, amidas, α-hidroxicetonas,etc. En particular, quiza los compuestos organometálicos másútiles y versátiles sinteticamente sean los alquil- y aril-litios. La estructura de los compuestos organoliticos en estadosólido ha sido revisada recientemente. Los estudios de rayos Xdemuestran que cuando no hay impedimento estérico apreciable,los compuestos organoliticos forman agregados (oligómeros):observan frecuentemente tetrámeros y hexámeros. Existenevidencias que demuestran que también en solución se encuentrancomo agregados. Los alquil-litios. generalmente hexaméricos ensolventes hidrocarbonados, cambian a la forma tetramerica alpasar a una solución eterea, quedando algunas moléculas de éterasociadas a los oligómeros. Los aril-litios se encuentran comotetrámeros en solventes hidrocarbonados, y como dimeros ensoluciones etéreas. La utilidad sintética de los alquil-litios ha sido estudiadaprincipalmente por Seyferth y col. Asi, su grupo ha desarrolladouna metodologia para la acilación nucleofilica directa dealdehidos, ésteres, y lactonas con buenos rendimientos, pormedio de la carbonilación lenta del alquil-litio a muy bajatemperatura, y atrapamiento inmediato “in situ" del acil-litiocon un electrófilo colocado en el medio de reacción. La utilidad sintética de los aril-litios ha sido estudiadaprincipalmente en nuestro laboratorio. Así, la reacción defenil-litio (sólido) con CO a 110°C produce α-α-difenil-acetofenona, 2, con rendimiento cuantitativo: la carbonilaciónde 1-naftil-litio y xilil-litio en solución (THF, 25°C) producedicetonas (ArC(O)C(O)Ar) en muy altos rendimientos (83% y 98%respectivamente). La hidrólisis de la mezcla de reacción con Ac2O produce el cis-dienolacetato con 100% de estereoespecificidad. En la presente tesis se ha estudiado la carbonilación demesitil-litio, obteniéndose la dicetona correspondiente con muybuen rendimiento (93%), y por un método más accesible que laúnica sintesis que informa un rendimiento similar, la cualutiliza compuestos organovanádicos, mucho más costosos que losaril-litios. La carbonilación de fenil-litio en presencia de haluros dealquilo produce diarilalquilcarbinoles con buen rendimientocuando se utilizan haluros primarios (62-80%). Con halurossecundarios y terciarios los rendimientos son de moderados abuenos (20-71%). En la presente tesis se ha extendido el alcancede la reacción, utilizando dibromoalcanos (trabajo publicado en J. Organomet. Chem.); los cuales dan lugar a bromoalquildifenil-carbinoles con buen rendimiento (50-80%). En los casos en que eldibromuro de alquilo tiene 3 ó 4 átomos de carbono, elcalentamiento de la mezcla de reacción antes de la hidrólisisproduce éteres ciclicos de 5 y 6 miembros, con rendimientos de 50% y 80% respectivamente. El método permite obtener eteresciclicos en un único paso, y con rendimientos mayores que losdescriptos en la literatura. La importancia sintética de la carbonilación de aril-litiosnos indujo a revisar el mecanismode la reacción, estudiado en 1973 por Whitesides y col., y revisado posteriormente por Nudelman y col. Hasta el momento de comenzar la presente tesis,la evidencia experimental permitia proponer el mecanismo que seexpone en el esquema R.1. Puede observarse en el esquema R.1 que el mecanismopropuesto es polar: el único radical que se postula es el cetilo 1, que no es un intermediario real de reacción sino unproducto. Sin embargo, últimamente se ha demostrado que muchasde las reacciones de los compuestos organometálicos como losreactivos de Grignard e incluso los compuestos organoliticos,ocurren por transferencia electrónica (TE). (ver esquema R.1) Los antecedentes de TE encontrados en la literatura, juntocon observaciones previas realizadas en nuestro laboratorio.sugirieron la posibilidad de que el mecanismo de carbonilaciónde los aril-litios ocurra por TE, y que podrian haber por tantocompuestos paramagnéticos en el medio de reacción. Paraconfirmar esto último, se desarrolló un método de RMN l3C quepermite determinar la concentración aproximada de radicales encondiciones preparativas. Este se basa en el ensanchamiento delas señales de los Cα de THF producido por la presencia deradicales. Para realizar el estudio se utilizó el anión radicalde la benzofenona apareado con litio (1): se observó que elensanchamiento producido por 1 en las señales de los carbonosde THF es lineal en el rango O.2-1.2 M; la pendiente de la rectaes 30.6 Hz/M. Tambien se observó que el agregado de solventes nopolares como hexano o benceno aumenta el ancho de las señales,lo cual acrecienta la sensibilidad del método. Se completó elestudio con la determinación de los corrimientos producidos por 1 en las señales de los carbonos de THF, y la influencia de lapresencia de 1 en los tiempos de relajación spin-red de éstos. Todo esto permitió calcular el número de moléculas de THFque se encuentran afectadas por cada molécula de 1 (aprox. 12); esta podria ser la zona "cibotáctica" alrededor de 1 (trabajo publicado en Mag. Res. Chem.). Una vez desarrollado el método descripto, se procedió amedir el ensanchamiento de las señales de los carbonos de THF,producidos por las mezclas de reacción aril-litios\CO. Losresultados indican para todos los aril-litios (fenil-. 1-naftil-, y mesitil-litio), que la concentración de radicales alfinalizar la reacción (antes de hidrolizar) es del orden de laconcentración inicial de reactivo (tabla 2.4), lo cual demuestraclaramente que los compuestos paramagnéticos constituyen unafraccion muy importante de los productos de reaccion (trabajopublicado en Tetr. Lett.). La identificación de algunas de las especies paramagnéticaspresentes en la mezcla de reacción, se realizo por resonanciaparamagnetica electrónica (RPE). La RPE es una rama de laespectroscopia que se aplica especificamente a moléculas queposeen electrones desapareados; los espectros obtenidos poseenuna estructura hiperfina que depende del spin de los núcleos dela molécula, de la cantidad de núcleos activos, y de lasconstantes de acoplamiento hiperfino (hfsc) correspondientes ac\u de los núcleos intervinientes. La reacción 1-naftil-litio\CO (THF, 25°C) dió lugar aseñales intensas pero no resueltas, probablemente debido a lagran cantidad de lineas que producen los 7 hidrógenos diferentesen los productos de reaccion. Lo mismo ocurrio para la mezcla dereaccion PhLi (sólido)\CO. Sin embargo, se obtuvo un espectrobien resuelto para las mezclas PhLi\CO en Et2O y THF. En amboscasos el espectro obtenido es el mismo. Por medio de un programacomputacional pudieron obtenerse sus hfsc, las cuales fueronadjudicadas al anión radical de la benzofenona, pero probablementeapareado con un catión que no es Li+ tal cual (posiblementese trata de Li+ coordinado con CO). Esto fue deducidopor comparación con las hfsc existentes en la literatura. Recientemente, se ha detectado la especie (PhCOLi)-Li+ en elmedio de reacción PhLi\CO (THF, 25°C, exceso de PhLi) (trabajo apresentar en el XIX Congreso Latinoamericano de Quimica). Elespectro obtenido corresponde a una partición de 3 H con hfsc = 3.40 G. El cálculo de la molécula PhCO(9 electrones pi) por elmetodo de Hückel da lugar a constantes muy similares, queproducen un espectro simulado muy similar al experimental. Tambien se realizaron estudios cinéticos: el 1-naftil-litio, 11, en solución de THF, reacciona lentamente con el solvente,dando lugar luego de 1-2 hs. a una señal de RPE: también seobserva un máximo de absorbancia en espectroscopia UV-visible. El seguimiento de la reacción a través de este máximo permitióobtener la constante de reacción, la cual es pequeña, alrededorde 10-4. La reacción 11\CO (THF\hexano = 20:80, 25°C)también se estudió por espectroscopia UV-visible. En este casola reacción es muy rápida, y debieron superarse numerosasdificultades: el coeficiente de extinción de los productos esmuy elevado: la presencia de un gas (CO) como reactivo dificultael mezclado: debió determinarse la solubilidad del CO en lamezcla de reacción para asi conocer [CO] inicial. Por otraparte, la reacción no da lugar a un único producto (30% de Naf2CO y 70% de (NafCO)2). Se realizó un tratamientomatemático que permitió corregir la ecuación cinética,considerando el efecto que produce lo antedicho sobre lasabsorbancias medidas. Los resultados obtenidos son lossiguientes: órdenes de reacción unitarios para cada uno de losreactivos (11 y CO), y una constante de velocidad igual a 6.63 M-1s-1, lo cual indica que el primer paso es el determinantede la velocidad de reacción (trabajo en preparación apresentarse en J. Org. Chem.). Se investigaron otros aspectos mecanisticos: la reacciónantedicha produce naftaleno, que no proviene de reacción delreactivo organolitico con trazas de humedad introducidas durantela manipulación. El agregado de Cl2CO a la mezcla de reacciónproduce rápidamente 1,1'-binaftilo; si luego de la reacción seagrega benzofenona se obtiene bencidrol, lo cual indica lareducción de la cetona a (Ph2CO)- o Ph2C(Li)OLi. 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