Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados

Mostrar todas las versiones(3)

Los glicales, éteres vinílicos polihidroxilados, se han empleado frecuente-mente en la síntesis de azúcares modificados y de una gran variedad de otros productosnaturales, debido a la versatilidad que les confiere la función enol-éter ypor tratarse además de moléculas con varios centros quirales. En...

Descripción completa

Guardado en:
Detalles Bibliográficos
Autor principal: De Fina, Griselda Mercedes
Otros Autores: Muchnik de Lederkremer, Rosa María
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1990
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2326_DeFina
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n2326_DeFina_oai
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id I28-R145-tesis_n2326_DeFina_oai
record_format dspace
institution Universidad de Buenos Aires
institution_str I-28
repository_str R-145
collection Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA)
language Español
orig_language_str_mv spa
description Los glicales, éteres vinílicos polihidroxilados, se han empleado frecuente-mente en la síntesis de azúcares modificados y de una gran variedad de otros productosnaturales, debido a la versatilidad que les confiere la función enol-éter ypor tratarse además de moléculas con varios centros quirales. En el presente trabajode Tesis se han estudiado reacciones de glicosidación con nucleófilos oxigenados (alcoholes) o nitrogenados (bases pirimidínicas) de derivados acilados deun tipo particular de glicales sustituidos en C-2: 2-aciloxiglicales acilados. La presencia del sustituyente aciloxi en C-2 modifica la reactividad respecto delos análogos no sustituidos. Los derivados acilados de 2-aciloxiglicales se prepararon modificando elprocedimiento descripto en la literatura. Por tratamiento de los bromuros de glicosiloperacilados con 1,8-diazobiciclo |5.4.0|undec-7-eno (DBU) en 1,2-dicloroetanose obtuvieron los derivados de 2-aciloxiglicales de configuración D-arabino | 3,4,6-trin-O-acetil-2-acetoxi-D-glucal (2b) y 3,4,6-tri-O-benzoil—2-benzoiloxi-D-glucal (11)|, D-lixo | 3,4,6-tri-O-aceti1-2-acetoxi-D-galactal (49) y 3,4,6-tri-O-benzoil-2-benzoiloxi-D-galactal (97)| y 6-desoxi-L-lixo |2,4-di-0-acetil-2-acetoxi-L-fucal (96)| con excelentes rendimientos. Los glicales 96 y 97 no habían sido descriptos enla literatura. Se estudió primeramente la reacción de los 2-aciloxiglicales acetilados conalcoholes en presencia de N-iodosuccinimida (NIS). Así, a partir de 2b y un alcoholprimario, en acetonitrilo y en presencia de NIS, se observaba por cromatografía encapa delgada, la formación rápida de un producto de mayor movilidad. Se optimizaronlas condiciones de reacción (solvente, concentración de NIS, concentración de alcoholconfiguración del glical, etc.). Se observó que los alcoholes secundarios y terciariostambién reaccionaban, aunque estos últimos más lentamente. Al extender la reacción a escala preparativa, usando cantidades equimolaresde NIS y del glical 2b, y un ligero exceso de 2-propanol se obtuvo un único productocon 91% de rendimiento que se identificó como 2-propil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi- -α-D-eritro-hex-2-enopiranósido (98) en base a sus datos espectroscópicos. La configuración del centro anomérico fue confirmada preparando dos derivados cristalinosde hex-2-enopiranósidos descriptos en la literatura (el ter-butil glicósido 42 y el colesteril glicósido 99) y comparando sus propiedades físicas. Se encontróque la reacción es altamente estereoselectiva y no se detectaron trazas de anómero β. En este aspecto, esta ruta sintética aventaja al método clásico de Ferrier, queconduce a una mezcla anomérica de glicósidos y con menores rendimientos. Al disminuir las cantidades de NIS respecto al glical 2b, la reacción eramá lenta pero el compuesto gg se obtenía siempre con buenos rendimientos, lo cualindicaría que la NIS actúa en forma catalítica en la glicosidación. Cuando se trabajó con exceso de 2-propanol, el compuesto 98 fue el productoprincipal independientemente de la concentración de NIS usada y se formaba tambiénun producto secundario en cantidades apreciables que se identificó posteriormentecomo 2-propil 6-O-acetil-3,4-didesoxi-α-D-glicero-hex—3-enopiranosid-2-ulosa (101). También se estudió la reaccióncon derivados acetilados de glicales con configuración D-lixo (49) y L-lixo (96), observándose que con éstos las alquil hex-3-enopiranosid-2-ulosas (101, 102, 104) se obtenían con mejores rendimientos quecuando se partía del glical de configuración D-arabino (2b). El derivado benzoilado del 2-aciloxi-D-glucal (33) reaccionaba más lentamentecon alcoholes en presencia de NIS, y afin luego de 20 h la reacción no se completaba. El 2-propil 2,4,6-tri-0-benzoil-3-desoxi-α-D-eritro-hex—2-enopiranósido (106) seobtuvo con 49% de rendimiento luego de su purificación cromatográfica. Los alquil hex-2-enopiranósidos se formaban por un reordenamiento alílico del 2-aciloxi-glical catalizado por ácidos, mediante un mecanismoque involucra laformación de un carbonio intermedio producido por eliminación del sustituyente del C-3. El hecho que la NIS no reacciona con los 2-hidroxiglicales en ausencia de unalcohol, sugeriría que el reordenamiento alílico es promovidopor el ácido iodhídricoproducido por oxidación del alcohol por la NIS. La estereoselectividad de la reacciónestaría regulada por factores estereoelectrónicos (anoméricoy alílico) los cualesfavorecerían el ataque axial del nucleófilo al C-l del catión alílico formado. También sería factible la participación anquimérica del sustituyente de C-2 en laestabilización de la carga positiva de C-l. Aunque la formación del cación aciloxoniopodría ocurrir por la cara α o β de la molécula, en virtud del efecto anoméricoreverso el de configuración β sería preferencial, induciendo el ataque del alcoholpor la cara opuesta, es decir la α. La formación de las alquil 3-hexen-2-ulosas involucraría el reordenamientoalílico de los 2-enopiranósidos (98 y 103) intermediarios, por ataque del alcoholal éster enólico. Este reordenamiento generaría el carbonilo de C-2 e induciría laeliminación del grupo aciloxi en C-4. Cuando en lugar de NIS se empleó como catalizador de la reacción tetraclorurode estaño(IV) (SnCl4) se favorecían las condiciones para la obtención de alquil 3-enopiranosid-2-ulosas. Así por ejemplo, la reacción de derivados acilados de 2-aciloxi-glicales con alcoholes, en presencia de SnCl4 y usando cloruro de metilenocomo solvente, condujo a alquil 3-enopiranosid-2-ulósidos (101, 102, 114, 116, 117, 118 y 119) como productos principales, junto con cantidades variables de un subproducto,identificado como 5-aciloximetil-2-furaldehído (113 ó 115). Se observó que lacomposición de la mezcla de reacción dependía de la concentración de SnCl4, de laconfiguración del glical de partida y fundamentalmente de la temperatura. Así porejemplo, a partir de 2-aciloxiglicales con configuración D-arabino (2b y 33) seminimizaba la concentración de los subproductos ll3 y 115 cuando se trabajaba enun intervalo de temperatura entre -5°-0°C. Cuando se disminuía afin más la temperaturao se usaban cantidades de SnCl4 menores que las estequiométricas, no ocurríala reacción. En el caso de 2-aciloxiglicales de configuración lixo (42 y 97) la formaciónde los derivados acilados de 5-aciloximetil-2-furaldehído se encontraba muyafectada por la temperatura y a -20°C no se detectaba su formación. El di-O-acetil-2-acetoxi-L-fucal (96) con configuración L-lizo presentó un comportamiento similarobteniéndose a —20°Cla enona 116 con rendimientos casi cuantitativos. El procedimiento desarrollado para la preparación de glicósidos de 3-hexen-2- -ulosas a partir de 2-aciloxiglicales acilados y alcoholes en presencia de SnCl4presenta importantes ventajas respecto a otros métodos, como por ejemplo: a) Permite preparar 3-hexen-2-ulosas en un solo paso y con muy buenos rendimientos. b) El método es esteroselectivo, formándose el anómero α. La única excepción se encontróen la reacción del tri-O-benzoil-2-benzoiloxi-D-galactal (97) con metanol, lacual condujo a una mezcla anomérica de enulosas. c) Los derivados benzoilados de 2-aciloxiglicales (33 y 97) se reordenan facilmentecon SnCl4 a las correspondientes enonas, mientras que en presencia de NIS no eraposible esta transformación. Los glicósidos de hex-2-enopiranosilo o de hex-3-enopiranosid-2-ulosas sonintermediarios útiles en síntesis debido a los variados grupos funcionales presentesen la moléula. En este trabajo hemos obtenido a partir de dichos compuestosy mediante reacciones sencillas, derivados de desoxiazúcares, azúcares halogenadosy 2-ulosas. Así por ejemplo, la hidrogenación del doble enlace de los alquil 2-enósidos 98 y 105 condujo estereoselectivamente a los glicósidos de la 3-desoxiglucosa 120 y 121. Por otra parte, por reducción catalítica del doble enlace C=C de la enulosa 101 se obtuvo el 2-ulósido 124. Se estudió también la reducción del grupo carbonilode las enulosas 101 y 118 con NaBH4 en solución metanólica, obteniéndoselos alcoholes alílicos correspondientes. En el caso particular de la glicosilulosadel colestanilo (118) el alcohol obtenido por reducción se caracterizó por preparacióndel derivado acetilado 125. Por posterior hidrogenación de estos intermediariosinsaturados se obtuvieron los alquil 3,4-didesoxi-hexopiranósidos (127) y sus derivadosacetilados (126 y 128). El análisis de los espectros de RMN-1H de estos compuestosmostraban valores de constantes de acoplamiento que definían claramente unaconfiguración D-eritro, lo cual indicaba que la reducción del carbonilo con NaBH4 habíaocurrido estereoselectivamente. Por último, por tratamiento de 101 con Br2/Cl3CH se obtuvo la 3-bromo-enulosa 133. Aparentemente, la halogenación de 101 ocurriría mediante una reacción de adiciónde Br2, seguida por eliminación de bromuro de hidrógeno, para reestablecer laconjugación. Los resultados de la reacción de glicosidación de 2-aciloxiglicales con alcoholescatalizada por SnCl4 nos llevaron a considerar la posibilidad de reemplazarlos alcoholes por derivados nitrogenados como agentes nucleofílicos con la finalidadde obtener N-glicósidos de enulosas. Empleando como compuesto nitrogenado una basepurínica o pirimidínica, esta reacción permitiría sintetizar cetonucleósidosa, α,β-insaturados en un solo paso. Los cetonucleósidos son moléculas de interés en bioquímica y en medicina, yparticularmente los α,β-insaturados han mostrado actividad antitumoral. El uso decetonucleósidos insaturados como agentes Consulte el resumen completo en el documento.
author2 Muchnik de Lederkremer, Rosa María
author_facet Muchnik de Lederkremer, Rosa María
De Fina, Griselda Mercedes
format Tesis doctoral
Tesis doctoral
publishedVersion
author De Fina, Griselda Mercedes
spellingShingle De Fina, Griselda Mercedes
Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados
author_sort De Fina, Griselda Mercedes
title Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados
title_short Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados
title_full Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados
title_fullStr Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados
title_full_unstemmed Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados
title_sort glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados
publisher Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
publishDate 1990
url https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2326_DeFina
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n2326_DeFina_oai
work_keys_str_mv AT definagriseldamercedes glicosidacionestereoselectivade2hidroxiglicalesperaciladossintesisdecetoisonucleosidosinsaturados
_version_ 1766015360713097216
spelling I28-R145-tesis_n2326_DeFina_oai2023-04-26 Muchnik de Lederkremer, Rosa María De Fina, Griselda Mercedes 1990 Los glicales, éteres vinílicos polihidroxilados, se han empleado frecuente-mente en la síntesis de azúcares modificados y de una gran variedad de otros productosnaturales, debido a la versatilidad que les confiere la función enol-éter ypor tratarse además de moléculas con varios centros quirales. En el presente trabajode Tesis se han estudiado reacciones de glicosidación con nucleófilos oxigenados (alcoholes) o nitrogenados (bases pirimidínicas) de derivados acilados deun tipo particular de glicales sustituidos en C-2: 2-aciloxiglicales acilados. La presencia del sustituyente aciloxi en C-2 modifica la reactividad respecto delos análogos no sustituidos. Los derivados acilados de 2-aciloxiglicales se prepararon modificando elprocedimiento descripto en la literatura. Por tratamiento de los bromuros de glicosiloperacilados con 1,8-diazobiciclo |5.4.0|undec-7-eno (DBU) en 1,2-dicloroetanose obtuvieron los derivados de 2-aciloxiglicales de configuración D-arabino | 3,4,6-trin-O-acetil-2-acetoxi-D-glucal (2b) y 3,4,6-tri-O-benzoil—2-benzoiloxi-D-glucal (11)|, D-lixo | 3,4,6-tri-O-aceti1-2-acetoxi-D-galactal (49) y 3,4,6-tri-O-benzoil-2-benzoiloxi-D-galactal (97)| y 6-desoxi-L-lixo |2,4-di-0-acetil-2-acetoxi-L-fucal (96)| con excelentes rendimientos. Los glicales 96 y 97 no habían sido descriptos enla literatura. Se estudió primeramente la reacción de los 2-aciloxiglicales acetilados conalcoholes en presencia de N-iodosuccinimida (NIS). Así, a partir de 2b y un alcoholprimario, en acetonitrilo y en presencia de NIS, se observaba por cromatografía encapa delgada, la formación rápida de un producto de mayor movilidad. Se optimizaronlas condiciones de reacción (solvente, concentración de NIS, concentración de alcoholconfiguración del glical, etc.). Se observó que los alcoholes secundarios y terciariostambién reaccionaban, aunque estos últimos más lentamente. Al extender la reacción a escala preparativa, usando cantidades equimolaresde NIS y del glical 2b, y un ligero exceso de 2-propanol se obtuvo un único productocon 91% de rendimiento que se identificó como 2-propil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi- -α-D-eritro-hex-2-enopiranósido (98) en base a sus datos espectroscópicos. La configuración del centro anomérico fue confirmada preparando dos derivados cristalinosde hex-2-enopiranósidos descriptos en la literatura (el ter-butil glicósido 42 y el colesteril glicósido 99) y comparando sus propiedades físicas. Se encontróque la reacción es altamente estereoselectiva y no se detectaron trazas de anómero β. En este aspecto, esta ruta sintética aventaja al método clásico de Ferrier, queconduce a una mezcla anomérica de glicósidos y con menores rendimientos. Al disminuir las cantidades de NIS respecto al glical 2b, la reacción eramá lenta pero el compuesto gg se obtenía siempre con buenos rendimientos, lo cualindicaría que la NIS actúa en forma catalítica en la glicosidación. Cuando se trabajó con exceso de 2-propanol, el compuesto 98 fue el productoprincipal independientemente de la concentración de NIS usada y se formaba tambiénun producto secundario en cantidades apreciables que se identificó posteriormentecomo 2-propil 6-O-acetil-3,4-didesoxi-α-D-glicero-hex—3-enopiranosid-2-ulosa (101). También se estudió la reaccióncon derivados acetilados de glicales con configuración D-lixo (49) y L-lixo (96), observándose que con éstos las alquil hex-3-enopiranosid-2-ulosas (101, 102, 104) se obtenían con mejores rendimientos quecuando se partía del glical de configuración D-arabino (2b). El derivado benzoilado del 2-aciloxi-D-glucal (33) reaccionaba más lentamentecon alcoholes en presencia de NIS, y afin luego de 20 h la reacción no se completaba. El 2-propil 2,4,6-tri-0-benzoil-3-desoxi-α-D-eritro-hex—2-enopiranósido (106) seobtuvo con 49% de rendimiento luego de su purificación cromatográfica. Los alquil hex-2-enopiranósidos se formaban por un reordenamiento alílico del 2-aciloxi-glical catalizado por ácidos, mediante un mecanismoque involucra laformación de un carbonio intermedio producido por eliminación del sustituyente del C-3. El hecho que la NIS no reacciona con los 2-hidroxiglicales en ausencia de unalcohol, sugeriría que el reordenamiento alílico es promovidopor el ácido iodhídricoproducido por oxidación del alcohol por la NIS. La estereoselectividad de la reacciónestaría regulada por factores estereoelectrónicos (anoméricoy alílico) los cualesfavorecerían el ataque axial del nucleófilo al C-l del catión alílico formado. También sería factible la participación anquimérica del sustituyente de C-2 en laestabilización de la carga positiva de C-l. Aunque la formación del cación aciloxoniopodría ocurrir por la cara α o β de la molécula, en virtud del efecto anoméricoreverso el de configuración β sería preferencial, induciendo el ataque del alcoholpor la cara opuesta, es decir la α. La formación de las alquil 3-hexen-2-ulosas involucraría el reordenamientoalílico de los 2-enopiranósidos (98 y 103) intermediarios, por ataque del alcoholal éster enólico. Este reordenamiento generaría el carbonilo de C-2 e induciría laeliminación del grupo aciloxi en C-4. Cuando en lugar de NIS se empleó como catalizador de la reacción tetraclorurode estaño(IV) (SnCl4) se favorecían las condiciones para la obtención de alquil 3-enopiranosid-2-ulosas. Así por ejemplo, la reacción de derivados acilados de 2-aciloxi-glicales con alcoholes, en presencia de SnCl4 y usando cloruro de metilenocomo solvente, condujo a alquil 3-enopiranosid-2-ulósidos (101, 102, 114, 116, 117, 118 y 119) como productos principales, junto con cantidades variables de un subproducto,identificado como 5-aciloximetil-2-furaldehído (113 ó 115). Se observó que lacomposición de la mezcla de reacción dependía de la concentración de SnCl4, de laconfiguración del glical de partida y fundamentalmente de la temperatura. Así porejemplo, a partir de 2-aciloxiglicales con configuración D-arabino (2b y 33) seminimizaba la concentración de los subproductos ll3 y 115 cuando se trabajaba enun intervalo de temperatura entre -5°-0°C. Cuando se disminuía afin más la temperaturao se usaban cantidades de SnCl4 menores que las estequiométricas, no ocurríala reacción. En el caso de 2-aciloxiglicales de configuración lixo (42 y 97) la formaciónde los derivados acilados de 5-aciloximetil-2-furaldehído se encontraba muyafectada por la temperatura y a -20°C no se detectaba su formación. El di-O-acetil-2-acetoxi-L-fucal (96) con configuración L-lizo presentó un comportamiento similarobteniéndose a —20°Cla enona 116 con rendimientos casi cuantitativos. El procedimiento desarrollado para la preparación de glicósidos de 3-hexen-2- -ulosas a partir de 2-aciloxiglicales acilados y alcoholes en presencia de SnCl4presenta importantes ventajas respecto a otros métodos, como por ejemplo: a) Permite preparar 3-hexen-2-ulosas en un solo paso y con muy buenos rendimientos. b) El método es esteroselectivo, formándose el anómero α. La única excepción se encontróen la reacción del tri-O-benzoil-2-benzoiloxi-D-galactal (97) con metanol, lacual condujo a una mezcla anomérica de enulosas. c) Los derivados benzoilados de 2-aciloxiglicales (33 y 97) se reordenan facilmentecon SnCl4 a las correspondientes enonas, mientras que en presencia de NIS no eraposible esta transformación. Los glicósidos de hex-2-enopiranosilo o de hex-3-enopiranosid-2-ulosas sonintermediarios útiles en síntesis debido a los variados grupos funcionales presentesen la moléula. En este trabajo hemos obtenido a partir de dichos compuestosy mediante reacciones sencillas, derivados de desoxiazúcares, azúcares halogenadosy 2-ulosas. Así por ejemplo, la hidrogenación del doble enlace de los alquil 2-enósidos 98 y 105 condujo estereoselectivamente a los glicósidos de la 3-desoxiglucosa 120 y 121. Por otra parte, por reducción catalítica del doble enlace C=C de la enulosa 101 se obtuvo el 2-ulósido 124. Se estudió también la reducción del grupo carbonilode las enulosas 101 y 118 con NaBH4 en solución metanólica, obteniéndoselos alcoholes alílicos correspondientes. En el caso particular de la glicosilulosadel colestanilo (118) el alcohol obtenido por reducción se caracterizó por preparacióndel derivado acetilado 125. Por posterior hidrogenación de estos intermediariosinsaturados se obtuvieron los alquil 3,4-didesoxi-hexopiranósidos (127) y sus derivadosacetilados (126 y 128). El análisis de los espectros de RMN-1H de estos compuestosmostraban valores de constantes de acoplamiento que definían claramente unaconfiguración D-eritro, lo cual indicaba que la reducción del carbonilo con NaBH4 habíaocurrido estereoselectivamente. Por último, por tratamiento de 101 con Br2/Cl3CH se obtuvo la 3-bromo-enulosa 133. Aparentemente, la halogenación de 101 ocurriría mediante una reacción de adiciónde Br2, seguida por eliminación de bromuro de hidrógeno, para reestablecer laconjugación. Los resultados de la reacción de glicosidación de 2-aciloxiglicales con alcoholescatalizada por SnCl4 nos llevaron a considerar la posibilidad de reemplazarlos alcoholes por derivados nitrogenados como agentes nucleofílicos con la finalidadde obtener N-glicósidos de enulosas. Empleando como compuesto nitrogenado una basepurínica o pirimidínica, esta reacción permitiría sintetizar cetonucleósidosa, α,β-insaturados en un solo paso. Los cetonucleósidos son moléculas de interés en bioquímica y en medicina, yparticularmente los α,β-insaturados han mostrado actividad antitumoral. El uso decetonucleósidos insaturados como agentes Consulte el resumen completo en el documento. Fil: De Fina, Griselda Mercedes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. application/pdf https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n2326_DeFina spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados : síntesis de cetoisonucleosidos insaturados info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n2326_DeFina_oai

Ejemplares similares