Evaluación pre-clínica del compuesto T44Bf como potencial agente antitumoral para el tratamiento de leucemias agudas humanas

Lead optimization process obtained from a phenotypic strategy, requires the characterization of the molecular mechanism of action involved. From a phenotypic screening previously performed on a group of compounds belonging to the family of thiosemicarbazones (TSCs), we have previously identified 4,4...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Cabrera, Maia
Otros Autores: Fernández, Natalia
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2016
Materias:
Apotosis
Tiosemicarbazona
Leucemia
Tratamiento de cáncer
Compuesto T44Bf
Ciencia de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1173
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1173.dir/1173.PDF
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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spelling I28-R145-HWA_11732019-09-25 Lead optimization process obtained from a phenotypic strategy, requires the characterization of the molecular mechanism of action involved. From a phenotypic screening previously performed on a group of compounds belonging to the family of thiosemicarbazones (TSCs), we have previously identified 4,4'-dimethoxybenzophenone thiosemicarbazone (T44Bf) as a lead compound in the U937 cell line. The characterization of the mechanism of action of T44Bf conducted on a panel of human leukemia cell lines (U937, HL60, Jurkat and KG1a) showed that T44Bf-mediated antiproliferative effects are associated with a reversible chronic mitotic arrest caused by inhibition of microtubules polymerization, followed by induced programmed cell death. Furthermore, T44Bf selectively induces apoptosis in leukemia cell lines when compared to differentiated hematopoietic cells. Also, apoptotic activity was associated with loss of mitochondrial membrane potential, and sustained phosphorylation of anti-apoptotic protein Bcl-2 and Bcl-xL as well as increased pro-apoptotic protein Bad levels. In addition, ERK signaling pathway activation was found to be a requisite for T44Bf apoptotic activity. Our findings further describe a novel activity for a benzophenone thiosemicarbazone and allow a rational establishment of a method for the development of this lead compound optimization. Fil: Cabrera, Maia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina Fernández, Natalia Facultad de Farmacia y Bioquímica Davio, Carlos Cabrera, Maia 2016-03-22 El proceso de optimización de un compuesto líder obtenido a partir de una estrategia fenotípica, requiere de la caracterización del mecanismo molecular de acción involucrado. A partir de un cribado fenotípico realizado previamente sobre un grupo de compuestos pertenecientes a la familia de las tiosemicarbazonas (TSCs), se identificó el compuesto tiosemicarbazona 4,4?-dimetoxibenzofenona como un compuesto líder en la línea celular U937. La caracterización del mecanismo de acción de T44Bf, realizado sobre un panel de líneas celulares de leucemia aguda humana (U937, HL60, KG1a y Jurkat) mostró que su efecto antiproliferativo está asociado a un arresto mitótico reversible inducido por la inhibición de la polimerización de los microtúbulos, lo que eventualmente conduce a la muerte por apoptosis. Esta última resultó ser selectiva por células leucémicas en contraposición a células hematopoyéticas diferenciadas. Asimismo, la actividad apoptótica estuvo asociada a la pérdida de potencial de membrana mitocondrial, fosforilación sostenida de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL y un incremento de la proteína pro-apoptótica Bad. Por último, la fosforilación de la MAPK ERK 1/2 demostró ser un requisito para la inducción de apoptosis. Los resultados describen un mecanismo novedoso para una TSC, y permiten establecer las bases racionales para la utilización de un biométodo para el desarrollo a fututo de los ensayos de optimización de este compuesto líder. application/pdf Cremaschi, Graciela Costas, Mónica Pecci, Adalí Apotosis Tiosemicarbazona Leucemia Tratamiento de cáncer Compuesto T44Bf spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencia de la vida Evaluación pre-clínica del compuesto T44Bf como potencial agente antitumoral para el tratamiento de leucemias agudas humanas info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_1173 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_1173.dir/1173.PDF
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