Derivados semisintéticos y análogos de compuestos naturales como agentes multifuncionales para la terapia de Alzheimer

Este trabajo de tesis se basó en el diseño y síntesis de compuestos bioactivos, a partir de estructuras inspiradas en productos naturales, con el propósito de contribuir al descubrimiento de nuevos inhibidores de colinesterasas de carácter multifuncional, con potencial aplicación para la terapia de...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Biscussi, Brunella
Otros Autores: Murray, Ana Paula
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2020
Materias:
Química
Enfermedad de Alzheimer
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/5144
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
id I20-R126123456789-5144
record_format dspace
institution Universidad Nacional del Sur
institution_str I-20
repository_str R-126
collection Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS)
language Español
orig_language_str_mv spa
topic Química
Enfermedad de Alzheimer
spellingShingle Química
Enfermedad de Alzheimer
Biscussi, Brunella
Derivados semisintéticos y análogos de compuestos naturales como agentes multifuncionales para la terapia de Alzheimer
topic_facet Química
Enfermedad de Alzheimer
description Este trabajo de tesis se basó en el diseño y síntesis de compuestos bioactivos, a partir de estructuras inspiradas en productos naturales, con el propósito de contribuir al descubrimiento de nuevos inhibidores de colinesterasas de carácter multifuncional, con potencial aplicación para la terapia de la enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, en el capítulo III de esta tesis se llevó a cabo la optimización mediante calentamiento con equipo de microondas, de la síntesis de derivados de azaestilbeno mediante la incorporación de un espaciador y una amina terciaria a una estructura análoga al azaresveratrol, de conocida actividad biológica. Se obtuvieron 19 compuestos, todos resultaron inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) y butirilcolinesterasa (BuCE). El derivado con un anillo de piperidina unido al azaestilbeno por un espaciador de siete carbonos (12b) fue el inhibidor más potente para ACE. Asimismo mostró inhibición significativa de ACE en células de neuroblastoma humanas SH-SY5Y, sin efecto citotóxico. A su vez, el estudio cinético enzimático mostró una inhibición no competitiva y el modelado molecular reveló interacciones con el sitio activo catalítico así como también con el sitio aniónico periférico de ACE. El estudio de dinámica molecular de los derivados con piperidina y linker de seis (11b), siete (12b) y ocho carbonos (13b) mostró que la conformación que adopta 12b permite interacciones más efectivas que los otros análogos, justificando así su mayor potencia de inhibición observada experimentalmente. Por otro lado, el derivado con pirrolidina y un espaciador de siete carbonos (12a) fue el inhibidor más potente para BuCE. Continuando con la misma estrategia de diseño, en el capítulo IV se obtuvieron 14 análogos de azobenceno mediante la síntesis asistida por microondas comprendida en dos etapas, en un tiempo total no superior a 40 minutos. Todos los compuestos resultaron potentes inhibidores de ACE. El derivado de azobenceno disustituído con dos linkers de cinco carbonos unidos a un anillo de piperidina, 21b, fue el inhibidor más potente. Mediante exposición con luz UV, se logró la fotoisomerización E→Z de los derivados 18b y 20b evaluada por espectroscopia UV-Vis y RMN de 1H. Ambos, mostraron una mayor potencia de inhibición enzimática en su configuración Z comparada con la E. De esta manera, el mejor resultado de IC50 de toda la serie (E y Z) se obtuvo para el isómero Z del compuesto 20b. En el capítulo V, mediante síntesis asistida por microondas se obtuvieron 6 nuevos compuestos híbridos de teofilina y pirrolidina, con una cadena hidrocarbonada de 3 a 8 carbonos. El derivado 27a con un linker de siete carbonos fue el inhibidor más potente de la serie. Por otro lado, 25a, que presenta un espaciador de cinco carbonos, activó el receptor muscular de acetilcolina (nAChR) a concentraciones muy bajas (de 0,01 pM) y a la concentración más alta probada (30 μM) se observó una disminución en la duración media de apertura, lo que sugiere que este compuesto actúa como un agonista del receptor y también un bloqueador de canal abierto. Por último, la síntesis one pot de nuevas bislofinas es abordada en el capítulo VI, la cual se optimizó mediante calentamiento por microondas logrando una importante disminución de los tiempo de reacción y evitando el uso del ácido de Lewis como catalizador. Tres de los seis compuestos sintetizados resultaron inhibidores selectivos de BuCE. Por otro lado, de la serie completa de los derivados de bislofina evaluados como inhibidores enzimáticos, el compuesto IIIB fue el inhibidor selectivo más potente de BuCE, a escala nanomolar. El estudio cinético enzimático de este mostró una inhibición no competitiva.
author2 Murray, Ana Paula
author_facet Murray, Ana Paula
Biscussi, Brunella
format tesis doctoral
author Biscussi, Brunella
author_sort Biscussi, Brunella
title Derivados semisintéticos y análogos de compuestos naturales como agentes multifuncionales para la terapia de Alzheimer
title_short Derivados semisintéticos y análogos de compuestos naturales como agentes multifuncionales para la terapia de Alzheimer
title_full Derivados semisintéticos y análogos de compuestos naturales como agentes multifuncionales para la terapia de Alzheimer
title_fullStr Derivados semisintéticos y análogos de compuestos naturales como agentes multifuncionales para la terapia de Alzheimer
title_full_unstemmed Derivados semisintéticos y análogos de compuestos naturales como agentes multifuncionales para la terapia de Alzheimer
title_sort derivados semisintéticos y análogos de compuestos naturales como agentes multifuncionales para la terapia de alzheimer
publishDate 2020
url http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/5144
work_keys_str_mv AT biscussibrunella derivadossemisinteticosyanalogosdecompuestosnaturalescomoagentesmultifuncionalesparalaterapiadealzheimer
bdutipo_str Repositorios
_version_ 1764820505831931905

Ejemplares similares