Determinación de nuevos principios y elementos de diseño biomoleculares y su aplicación en sistemas de interés terapéutico

El trabajo realizado en esta tesis surge del reconocimiento explícito de que la comprensión detallada de la modulación local que sufren distintas interacciones no covalentes en ambientes de dimensiones nanométricas resulta fundamental en diversos contextos biológicos. En este sentido, uno de los pri...

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Menéndez, Cintia Anabella
Otros Autores: Gerbino, Darío César
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2018
Materias:
Química
Química orgánica
Dinámica molecular
Proteínas
Síntesis orgánica
Síntesis (Química)
Xantonas
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/4466
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description El trabajo realizado en esta tesis surge del reconocimiento explícito de que la comprensión detallada de la modulación local que sufren distintas interacciones no covalentes en ambientes de dimensiones nanométricas resulta fundamental en diversos contextos biológicos. En este sentido, uno de los principales determinantes estructurales en proteínas son los puentes de hidrógeno del ‘backbone’ o por sus siglas en inglés BHBs (backbone hydrogen bonds). Dichas interacciones no covalentes son estables cuando el agua es significativamente excluida de su entorno local por los grupos hidrofóbicos de las cadenas laterales de los aminoácidos. Sin embargo, este requerimiento no necesariamente se cumple a lo largo de toda la proteína, y particularmente en sitios de binding, los cuáles pueden presentar propiedades de hidratación marcadamente diferentes de otras regiones de la superficie proteíca. Precisamente, ha sido sugerido que las propiedades de hidratación que presentan los sitios de binding juegan un papel central en los procesos de asociación ligando-proteína, así como también proteína-proteína, ya que se espera que las moléculas de agua de hidratación resulten lábiles y sean desplazadas del sitio de binding al formarse un complejo determinado. De hecho, el remplazo de moléculas de agua ‘desfavorables’ por grupos del ligando complementarios a la superficie de la proteína ha sido establecido como una de las fuerzas impulsoras principales para el binding y, como tal, se ha incorporado en estrategias computacionales basadas en la estructura (esta aproximación será aplicada a uno de los sistemas estudiados en el transcurso de esta tesis). Además, estudios de unión de pequeñas moléculas de prueba, han sido combinados con mapas de exclusión dictados por el patrón de moléculas de agua fuertemente unidas, con el objetivo de detectar sitios de binding. De acuerdo con este escenario heterogéneo para la hidratación de proteínas, una serie de investigaciones lideradas por el profesor Ariel Fernandez, identificaron puentes de Hidrógeno incompletamente protegidos (parcialmente expuestos al solvente) los cuáles permitieron codificar el proceso de unión en términos de dichos “defectos de empaquetamiento” que resultarían “pegajosos” debido a la necesidad de protección intermolecular adicional. Dichas ideas del Prof. Ariel Fernandez han sido precisamente la principal inspiración de este trabajo de tesis. Sin embargo, salvo en ciertos contextos específicos, dicho enfoque se ha centrado mayormente en el análisis de estructuras tridimensionales "estáticas" para una serie de proteínas. Resulta entonces muy importante destacar en este punto que por ser justamente las proteínas moléculas flexibles, su estructura obtenida experimentalmente (en particular por cristalografía de rayos X) captura meramente a aquella conformación más probable dentro de su dinámica estructural. Es decir que hablar de estructura es, más bien, hablar de una dinámica estructural. Existe todo un paisaje conformacional para una misma proteína, con mayor o menor población (probabilidad) de estructuras preferidas, de acuerdo con su estabilidad relativa en ese ensamble. Adicionalmente, tal vez, sean aquellas conformaciones estructuralmente más defectuosas, las que poseen mayores potencialidades adhesivas. Así, esta última insinuación resume sucintamente una de las hipótesis de partida para el trabajo desarrollado en esta tesis. En resumen, la columna vertebral de esta tesis será el estudio de interacciones moleculares no covalentes relevantes en medios biológicos, con el fin último de entender mecanismos subyacentes en el reconocimiento molecular, ya sea de complejos proteína–proteína como proteína-ligando, y sus proyecciones en el desarrollo de nuevas herramientas aplicables, por ejemplo, en el diseño racional de fármacos. Más específicamente, centramos nuestra atención en el estudio de BHBs, en un esfuerzo por esclarecer la dependencia contextual de dichas interacciones. Para esto, estudiamos mediante simulaciones por dinámica molecular las propiedades de hidratación de una serie de proteínas con demostrada relevancia terapéutica. Además realizamos matrices de contacto, dónde estudiamos el tiempo promedio de vida de un determinado BHBs, con el objetivo final de establecer relaciones entre su comportamiento/estabilidad con la exposición local al agua (solvente). De este modo, se demostrará que algunas de las particularidades de las conformaciones menos estables, pueden cumplir un rol fundamental en la fisicoquímica de interacción y, por otra parte, como esta ‘perdida de estabilidad’ puede estar justificada por sus características locales de hidratación. Posteriormente, utilizamos este conocimiento de manera predictiva en la evaluación de nuevos compuestos (los mismos pertenecientes a familias de moléculas de origen natural, caracterizadas por poseer un abanico de actividades biológicas ampliamente reportadas), así como también, en la propuesta de modificaciones racionales sobre pequeños ligandos con un interés biológico ya revelado. Finalmente algunos de dichos compuestos fueron sintetizados y evaluados biológicamente como inhibidores de la enzima Acetilcolinesterasa.

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