Rol de los bisfosfonatos en la estimulación de células óseas : receptor y vías de señalización involucradas

La alta afinidad de los bisfosfonatos (BPs) por la hidroxiapatita del hueso y la capacidad que tienen para inhibir la resorción ósea hace que sean el medicamento de elección para la prevención y el tratamiento de enfermedades donde la acti-vidad osteoclástica se encuentra exacerbada. Sin embargo, el...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Lezcano, Virginia Alicia
Otros Autores: Morelli, Susana Ana
Formato: tesis doctoral
Lenguaje:Español
Publicado: 2011
Materias:
Bisfosfonatos
Osteoblastos
Fosfatasas
Acceso en línea:http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/2141
Aporte de:
Repositorio Institucional Universidad Nacional del Sur (UNS) de Universidad Nacional del Sur
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description La alta afinidad de los bisfosfonatos (BPs) por la hidroxiapatita del hueso y la capacidad que tienen para inhibir la resorción ósea hace que sean el medicamento de elección para la prevención y el tratamiento de enfermedades donde la acti-vidad osteoclástica se encuentra exacerbada. Sin embargo, el mecanismo de acción preciso de los BPs, principalmente en osteoblastos, aún no ha sido completamente elucidado. En el presente trabajo de tesis se investigó la existencia de una entidad receptora para el amino-BP Alendronato (ALN) en células osteoblásticas ROS 17/2.8, a partir del cual se induce un mecanismo de transducción de señales intracelulares. Además, se estudió la modulación por ALN de las cascadas de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitóge-nos (MAPKs), y su participación en la proliferación de estas células. Los estudios realizados demuestran que las células osteoblásticas presentan un sitio de unión específico para el ALN, que es reversible, saturable y de alta afinidad. Mediante ensayos de ligado en células (HeLa) que no expresan conexina 43 (Cx43), se determinó que esta proteína no es necesaria para la unión del BP a la célula. Además, el ligado específico en osteoblastos cuya Cx43 basal se trató con desacoplantes de hemicanales demostró que la formación del conexón tampoco es necesaria para la unión del BP a la célula. Adicio-nalmente, se comprobó en ambas líneas celulares que el BP es capaz de ingresar, por un mecanismo aún no estudiado, observándose mayor distribución en citoplasma y región perinuclear. El desplazamiento de ALN ligado observado en presencia de sustratos de fosfatasas, evidenció a estas enzimas como posibles moléculas blanco de BP. A su vez, se demostró por primera vez la expresión basal de proteínas tirosina fosfatasas (PTPs) receptoras de membrana y citoplas-máticas en osteoblastos y se observó que ALN inhibió la actividad de todas las PTPs estudiadas, al igual que el conoci-do inhibidor de PTPs, ortovanadato. Tratamientos a tiempos cortos con ALN promovieron la fosforilación de las MAPKs ERK1/2, ERK5, p38 y p46 JNK, en forma dependiente del tiempo. De la misma manera que los inhibidores de fosfatasas, ortovanadato y fluoruro de sodio, el BP produjo un aumento en la proliferación, tanto de células ROS 17/2.8 como de aquellas que no expresan Cx43, a 48 h de tratamiento en forma dependiente de la dosis. Estos resultados en conjunto indican que si bien esta proteína es requerida en la acción anti-apoptótica del BP en osteocitos y osteoblastos según estudios previos, no es necesaria para el ligado de ALN a la célula como tampoco para su efecto proliferativo. Los resul-tados presentados en este trabajo de tesis son aportes originales al conocimiento del mecanismo de acción de los amino-BPs en células osteoblásticas y podrían ser de relevancia para la mejora de las terapias preventivas de enfermedades metabólicas óseas frecuentes.
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