Caracterización de polimorfos en anti-infecciosos tuberculostáticos y anti-inflamatorios no esteroideos. Desarrollo de métodos quimiométricos
El principal objetivo de la industria farmacéutica es proporcionar medicamentos de calidad para el tratamiento, alivio, prevención o diagnóstico de diversas dolencias. Por lo tanto, la obtención de productos farmacéuticos de calidad inapropiada no sólo representa un problema económico para la indust...
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| Publicado: |
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El principal objetivo de la industria farmacéutica es proporcionar medicamentos de calidad para el tratamiento, alivio, prevención o diagnóstico de diversas dolencias. Por lo tanto, la obtención de productos farmacéuticos de calidad inapropiada no sólo representa un problema económico para la industria (debido al mal uso de los recursos disponibles), sino que además tiene implicancias en la salud de la población.
Dentro de los medicamentos administrados por vía oral, las formas farmacéuticas sólidas (FFS) representan el medio más empleado, debido principalmente a su practicidad tanto en la toma como en la manufactura; además de su gran estabilidad física, química y biológica, la exactitud en la dosificación, la posibilidad de controlar la liberación de los principios activos y el bajo costo.
La elaboración de las FFS requiere de un análisis detallado de las propiedades de estado sólido de los principios activos, prestando especial atención al polimorfismo cristalino. El polimorfismo puede ser definido como la capacidad de una sustancia para existir como dos o más fases que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Esta definición de polimorfismo permite abarcar una serie de fenómenos relacionados tales como pseudo-polimorfismo y estado amorfo.
Las diferencias observadas en el empaquetamiento y las interacciones intermoleculares presentes en los polimorfos provocan una alteración en las propiedades fisicoquímicas del fármaco que puede influir directa o indirectamente en las características de la forma farmacéutica final. Sumado a esto, la presencia de excipientes en la formulación puede alterar la estabilidad de los polimorfos inhibiendo o acelerando transiciones entre fases estables/meta-estables, amorfas/cristalinas y anhidras/hidratadas.
El análisis del estado sólido puede resultar complejo debido al costo y complejidad del equipamiento utilizado, emergiendo la espectroscopía vibracional en su conjunto como una alternativa potente y accesible. Sin embargo, debido a la complejidad de las señales se dificulta la extracción de información útil. En este punto, la quimiometría es un instrumento capaz de convertir datos que involucran cientos de variables en información valiosa sobre el estado/comportamiento de un sistema químico.
El objetivo de este trabajo de Tesis Doctoral ha sido el desarrollo de métodos quimiométricos que aporten soluciones a problemas reales de la industria farmacéutica; mediante: la caracterización del estado sólido, el monitoreo de transiciones de fase (polimorfos y pseudo-polimorfos); la determinación de polimorfos en materia prima y productos formulados y el desarrollo de estrategias para la detección de la influencia de los excipientes en las transformaciones polimórficas; poniendo el foco en el estudio de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos y anti-infecciosos tuberculostáticos.
Para el cumplimiento de estos objetivos, se han desarrollado, optimizado, validado y aplicado nuevos métodos para el control del polimorfismo, obteniéndose los resultados que se detallan a continuación:
Se desarrolló y validó una metodología analítica basada en mínimos cuadrados parciales (PLS) acoplada a espectroscopía en el infrarrojo cercano (NIR) para la determinación de la Forma I de ácido mefenámico (AMF) en productos formulados. El modelo NIR/PLS fue capaz de predecir satisfactoriamente el contenido de la Forma I en muestras comerciales. En paralelo, se desarrolló un modelo matemático para establecer la relación entre perfiles de disolución y el contenido polimórfico. Este modelo logró predecir el comportamiento en la disolución de un grupo de muestras sintéticas de composición conocida, así como el de comprimidos comerciales a partir de la riqueza polimórfica obtenida mediante el modelo NIR/PLS. De este modo, la combinación de NIR/PLS y estimación de la disolución representa una herramienta válida para ser aplicada en un entorno de “Calidad por Diseño” para determinar la implicancia del contenido polimórfico en productos formulados.
Se optimizaron y validaron con éxito metodologías analíticas para identificación y cuantificación de la Forma I de meloxicam (MLX) en materia prima empleando espectroscopías en el infrarrojo medio (MIR), NIR y Raman asociadas a PLS. Se aplicaron diversas técnicas de pre-procesamiento espectral con el fin de obtener el modelo de mayor parsimonia. Se evaluó la idoneidad de los métodos mediante procesos de validación interna-externa, donde la metodología NIR/PLS evidenció la mejor performance en términos de exactitud y precisión. En la evaluación de los lotes comerciales de MLX, el modelo NIR/PLS demostró ser la alternativa más confiable, con resultados más exactos y precisos en comparación con las otras técnicas propuestas.
Se optimizaron y validaron metodologías NIR/PLS para determinar la Forma II de rifampicina (RIF) en materia prima y formulaciones de combinaciones a dosis fija (FDC) de doble (rifampicina/isoniazida) y triple (pirazinamida/rifampicina/isoniazida) asociación, empleadas en el tratamiento de la tuberculosis. Se desarrollaron tres modelos independientes: NIR/PLS-materia prima, NIR/PLS-doble y NIR/PLS-triple asociación, que fueron completamente validados siguiendo normativas internacionales (ICH Q2). Los métodos validados fueron aplicados con éxito a muestras comerciales: materia prima, cápsulas y comprimidos de doble y triple asociación, respectivamente. Durante la evaluación de los comprimidos, se determinó un contenido de la Forma II diferente al declarado, permitiendo detectar un defecto con causa posible en el empleo de materia prima de pureza inadecuada o en una transición de fase impulsada por las operaciones/factores de manufactura.
Se desarrollaron y validaron metodologías NIR/PLS para determinar el contenido polimórfico de pirazinamida (PZA) en materia prima y formulaciones de triple asociación (comprimidos). Se empleó un enfoque inteligente y novedoso para la optimización de los modelos, mediante el análisis de atributos analíticos utilizando diagramas radiales. Ambos métodos mostraron una recuperación satisfactoria al analizar los conjuntos de validación y muestras reales de PZA. El modelo NIR/PLS para las formulaciones comerciales ofreció resultados similares cuando se analizaron comprimidos enteros, laminados y reducidos a polvo, convirtiendo a esta herramienta en una excelente alternativa para la implementación como tecnología analítica de procesos (PAT), pudiéndose aplicar en pre-mezclas, granulados y producto final.
Para la caracterización del estado sólido y la detección de la influencia de los excipientes en las transiciones de fase, se han obtenido los resultados que se detallan a continuación:
Se desarrolló un enfoque basado en la aplicación de resolución multivariada de curvas-cuadrados mínimos alternantes (MCR-ALS) a datos de espectroscopía MIR con el fin de explorar la influencia de los excipientes en la transformación de la Forma I a la Forma II de AMF y establecer la cinética del proceso. La Forma I experimentó una conversión lenta pero progresiva hacia la Forma II en el principio activo puro, mientras que la transformación observada en presencia de excipientes en los comprimidos comerciales de AMF ocurrió en un tiempo significativamente menor, fenómeno atribuido a la existencia de interacciones físicas entre el principio activo y los componentes de la formulación. De igual forma, las cinéticas mostraron un decaimiento notorio en la energía de activación para los productos formulados. El enfoque desarrollado permitió revelar potenciales incompatibilidades fármaco-excipiente y condiciones inestables desde el punto de vista del polimorfismo.
Se empleó un enfoque multi-espectral MIR-NIR-Raman en combinación con MCR-ALS, para estudiar el proceso de deshidratación del monohidrato (MH) de MLX. La metodología analítica desarrollada permitió identificar las especies involucradas en la deshidratación, obtener sus perfiles espectrales y determinar la abundancia relativa de cada polimorfo a lo largo del proceso. Se logró demostrar que el tratamiento térmico de MH provoca su transformación hacia la Forma V, la cual sufre una conversión hacia la Forma I, que no pudo ser detectada mediante análisis térmico convencional. La fusión de datos de diversa naturaleza y su posterior procesamiento quimiométrico permitió una visión más completa de los fenómenos involucrados y mayor precisión para establecer las temperaturas de transformación polimórfica.
Mediante espectroscopía MIR acoplada a MCR-ALS, se monitoreó el proceso de transformación entre la Forma I y la Forma II de etambutol (ETB). El enfoque propuesto fue capaz de identificar y obtener los perfiles de concentración de las especies involucradas en muestras del fármaco puro, producto formulado y mezclas físicas elaboradas combinando ETB con excipientes. La aplicación de este enfoque permitió determinar el rol de los componentes de la formulación en una estabilización parcial de la Forma I (meta-estable). |