Extractos químicamente modificados como fuente de inhibidores de glucosidasas

La modificación química de extractos naturales es una estrategia para producir bibliotecas de compuestos químicos con potencial farmacológico. Esta metodología procura aprovechar los esqueletos químicos de origen natural, sumando a su singularidad, elementos que no estan comúnmente presentes en las...

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Autor principal: Osella, María Inés
Otros Autores: Furlán, Ricardo Luis Eugenio
Formato: doctoralThesis Tésis de Doctorado acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: 2021
Materias:
Glucosidasas
Inhibidores productos naturales
Flúor
Azufre
Nitrógeno
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/2133/21782
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Aporte de:
Repositorio Hipermedial de la Universidad Nacional de Rosario (UNR) de Universidad Nacional de Rosario
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description La modificación química de extractos naturales es una estrategia para producir bibliotecas de compuestos químicos con potencial farmacológico. Esta metodología procura aprovechar los esqueletos químicos de origen natural, sumando a su singularidad, elementos que no estan comúnmente presentes en las estructuras químicas de productos naturales pero que tienen protagonismo entre las estructuras químicas de fármacos. De esta manera se crean bibliotecas semisintéticas que poseen dos características fundamentales: Están compuestas de una gran cantidad y variedad de estructuras químicas y Una parte significativa de sus componentes son de origen natural, pero incluyen en su estructura, elementos que suelen encontrarse en compuestos bioactivos. Diferentes grupos de investigación han desarrollado condiciones de modificación de extractos vegetales y aceites esenciales, destinadas a la introducción de bromo flúor, nitrógeno, azufre u oxígeno en productos naturales. En el trabajo de esta tesis se exploró el efecto de la introducción de flúor, solo o acompañado de azufre o de nitrógeno. En la primera sección se describe la síntesis de una pequeña biblioteca de derivados fluoro-bencensulfonilados de histamina. Este conjunto de compuestos conforman una serie de análogos de dos compuestos semisintéticos (Ia y IIa), inhibidores de β-glucosidasa, previamente identificados en un extracto de Urtica urens L. modificado con cloruro de bencensulfonilo. Los 21 compuestos sintetizados, conteniendo flúor y azufre, se evaluaron como inhibidores de α y β-glucosidasa. Se observó que la presencia de flúor resulta positiva en la actividad inhibitoria. Los compuestos Ic y IId mostraron efectos superiores a inhibidores de referencia sobre α y β-glucosidasa respectivamente. Ambos compuestos fueron caracterizados más profundamente. Se determinó el tipo de inhibición que producen, su Ki y se estudió preliminarmente su selectividad y promiscuidad frente a diferentes enzimas. Además, mediante software de simulación, se evaluó su capacidad de atravesar barreras biológicas. Sobre el compuesto IId se realizaron simulaciones de docking y experimentos in vivo en ratones. En las secciones siguientes se describe la aplicación de una reacción de fluoración con Selectflúor a un conjunto de aceites esenciales, extractos metanólicos vegetales y extractos etanólicos de propóleo. Se estudiaron condiciones de reacción con las que se prepararon 38 extractos diversificados. Posteriormente se puso a punto un protocolo para la obtención de extractos modificados, siguiento una secuencia de dos reacciones, utilizando como reactivos hidracina y Selectflúor, y se prepararon 19 extractos diversificados. Las mezclas generadas se evaluaron en busca de inhibidores de α y β-glucosidasa. El fraccionamiento cromatográfico de las muestras con mejores resultados inhibitorios, condujo a la identificación de dos compuestos inhibidores. Por un lado, el compuesto 18, inhibidor de β-glucosidasa aislado de un aceite esencial modificado con Selectfúor; aunque es un producto de la reacción, no presenta flúor en su estructura. Por otro lado, el compuesto 25, inhibidor de α-glucosidasa, identificado en un extracto de propóleo modificado con hidracina y Selectflúor, presenta en su estructura fragmentos incorporados por ambas reacciones. Este compuesto resultó ser superador del efecto inhibitorio ejercido por su presursor natural, crisina, y superior a acarbosa, un inhibidor de referencia de esta enzima.
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Osella, María Inés
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