La GTPasa Rab21 es necesaria para el desarrollo y migración neuronal en la corteza cerebral

Tesis (Doctora en Neurociencias) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2024

Detalles Bibliográficos
Autor principal: Peralta Cuasolo, Yael Macarena
Otros Autores: Sosa, Lucas Javier
Formato: doctoralThesis
Lenguaje:Español
Publicado: 2024
Materias:
Proteínas de Unión al GTP rab
Gtp fosfohidrolasas
Neurociencia
Biología celular
Biología molecular
Corteza cerebral
Sistema nervioso
Neuronas
Neurobiología
Membrana celular
Neurofisiología
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/11086/554674
Aporte de:
Repositorio Digital Universitario (UNC) de Universidad Nacional de Córdoba
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La corteza se conforma de seis capas, cada una compuesta por un tipo neuronal diferente, lo cual requiere de una migración adecuada de adentro hacia afuera (“Inside-out”), desde la zona ventricular (ZV) enriquecida en progenitores, hacia la placa cortical (PC). El proceso de migración neuronal demanda de una coordinación precisa de diferentes fenómenos celulares, incluida la dinámica del citoesqueleto de actina y microtúbulos, el tráfico de membranas y la adhesión celular. Las proteínas Rabs son GTPasas pertenecientes a la gran familia de Ras, que desempeñan un papel relevante en estos eventos, ya que han sido descriptas como reguladores del tráfico de membranas y moléculas de adhesión (CAMs) a través de su activación y posterior reclutamiento de moléculas efectoras. Entre ellas, se ha reportado que la pequeña GTPasa Rab21 regula la migración y el crecimiento de las neuritas en las neuronas en desarrollo. Inclusive, algunos de los reguladores y efectores de Rab21 se han implicado en patologías cerebrales con malformaciones corticales, lo que sugiere una función clave para la vía de señalización de Rab21 en el desarrollo cortical. Desde el punto de vista mecanístico, se ha postulado que Rab21 influye en la migración celular al controlar el tráfico de vesículas endocíticas que contienen moléculas de adhesión. No obstante, aún no hay evidencia contundente de la participación de Rab21 en la regulación de la migración cortical o el mecanismo subyacente mediante el cual interviene en estos eventos. En este estudio, a través de múltiples ensayos in vitro e in situ, demostramos que Rab21 desempeña un papel crucial en la diferenciación y migración de las neuronas en desarrollo al regular los niveles de la proteína precursora amiloide (APP) en la superficie de la membrana plasmática neuronal. La pérdida de función de Rab21 aumenta los niveles de expresión de APP en la membrana, lo que resulta en una diferenciación y migración neuronal cortical aberrantes. Estos hallazgos amplían nuestra comprensión de los procesos que rigen el desarrollo de la corteza cerebral y arrojan luz sobre los mecanismos moleculares detrás de los trastornos del desarrollo cortical derivados del mal funcionamiento de los efectores de señalización de Rab21 y a su vez, destacan un rol fisiológico poco explorado para APP, como molécula de adhesión no canónica. The development of the central nervous system (CNS) begins in the embryonic stage, and the formation of the cerebral cortex in mammals is a fundamental process as this structure coordinates the most complex and refined cognitive and perceptual abilities. The cortex is composed of six layers, each made up of a different type of neuron, which requires an appropriate inside-out migration of cortical neurons from the progenitor-rich ventricular zone (VZ) to the cortical plate (CP). The neuronal migration process requires a precise coordination of various cellular phenomena, including actin and microtubule cytoskeleton dynamics, membrane trafficking, and cell adhesion.Rab proteins are GTPases belonging to the large Ras family and play a significant role in these events, which have been described as regulators of membrane trafficking and cell adhesion molecules (CAMs) through their activation and subsequent recruitment of effector molecules. Among them, the small GTPase Rab21 has been reported to regulate the migration and growth of neurites in developing neurons. Additionally, some regulators and effectors of Rab21 have been implicated in brain pathologies associated with cortical malformations, suggesting a key role of the Rab21 signaling pathway in cortical development. Mechanistically, it has been proposed that Rab21 influences cell migration by controlling the trafficking of endocytic vesicles containing adhesion molecules.However, there is still no conclusive evidence regarding the involvement of Rab21 in the regulation of cortical migration or the underlying mechanisms by which it participates in these events. In this study, through multiple in vitro and in situ assays, we demonstrate that Rab21 plays a crucial role in the differentiation and migration of developing neurons by regulating the levels of amyloid precursor protein (APP) on the neuronal plasma membrane surface.The loss of Rab21 function increases APP expression levels on the membrane, resulting in aberrant cortical neuronal differentiation and migration. These findings enhance our understanding of the processes governing cerebral cortex development and shed light on the molecular mechanisms behind developmental disorders of the cortex stemming from the malfunction of Rab21 signaling effectors. Furthermore, they highlight an underexplored physiological role for APP as a non-canonical adhesion molecule. 2026-11-30 Fil: Peralta Cuasolo, Yael Macarena. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. 2024-12-26T15:51:07Z 2024-12-01 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/554674 spa Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/

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