Participación de los receptores no clásicos de estrógenos y progesterona en la función lactotropa normal y patológica
El rol mitogénico de los estrógenos, actuando sobre sus receptores clásicos ERα y ERβ sobre los lactotropos, se encuentra bien documentado en la bibliografía. Sin embargo, se desconocía hasta el momento el rol del GPER sobre la función lactotropa. Por otro lado, el rol de la progesterona (P4) en la...
Guardado en:
| Autor principal: | |
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| Formato: | Tesis Doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2018
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6541_Camilletti |
| Aporte de: |
| Sumario: | El rol mitogénico de los estrógenos, actuando sobre sus receptores clásicos ERα y ERβ sobre los lactotropos, se encuentra bien documentado en la bibliografía. Sin embargo, se desconocía hasta el momento el rol del GPER sobre la función lactotropa. Por otro lado, el rol de la progesterona (P4) en la función normal y patológica del lactotropo es aún controversial. Postulamos que esta controversia puede deberse al uso de distintos modelos animales con diferentes entornos hormonales y a los receptores de P4 involucrados en las acciones de la misma. En los últimos años ha sido descripto un grupo de receptores de progesterona de membrana (mPRs), asociados a efectos rápidos, no genómicos, de la P4. Los mPRs (mPRα, -β, -γ, -δ y -ε) pertenecen a la familia de receptores de progestinas y adiponectinas (PAQR) y son receptores de 7 pasos transmembrana acoplados a proteínas G. Hasta el presente se desconoce la participación de los mismos en la regulación ejercida por P4 sobre el lactotropo. En el presente trabajo, demostramos que los mPRs se encuentran expresados en hipófisis, siendo mPRα y mPRβ los de mayor expresión. Llamativamente, un gran porcentaje de células adenohipofisarias mPRα-positivas resultaron ser también prolactina (PRL)-positivas (lactotropos). En búsqueda de la función de los mPRs en lactotropos, demostramos con el uso de un agonista selectivo de mPRα/β: Org OD 02-0 (10-etenil-19-norprogesterona), que la activación de mPRα inhibe la secreción de PRL (in vitro, ex vivo e in vivo). Estudiamos las vías de señalización intracelulares implicadas luego de la activación específica de mPRα describiendo un mecanismo novel mediado por TGFβ1, un potente inhibidor de la función lactotropa. Por otra parte, sabiendo que P4 actúa también a nivel hipotalámico, estudiamos la expresión y funcionalidad de los mPRs en la liberación de dopamina (DA). Nuestros resultados muestran una notable participación de dichos receptores (altamente expresados en hipotálamo) estimulando la secreción de DA, el factor inhibitorio por excelencia de la síntesis y secreción de PRL. Caracterizamos también la participación de los mPRs hipofisarios en condiciones patológicas. Encontramos, en tres modelos de prolactinoma (ratas DES, ratones hCGβ+ y ratones Drd2KO), que, si bien la expresión de los mPRs se encontraba disminuida respecto a sus contrapartes WT, la proporción relativa de mPRs respecto al total de receptores de P4 se encontraba significativamente incrementada en los prolactinomas. De hecho, un tratamiento agudo con Org OD 02-0 (in vivo y ex vivo) en ratones hembra Drd2KO fue capaz de reducir los elevados niveles de PRL en este modelo experimental de prolactinomas resistentes. Finalmente, observamos en el modelo experimental de prolactinoma generado en ratas tratadas crónicamente con estrógenos (ratas DES), que un tratamiento con P4 (4 semanas) sólo revertía los parámetros tumorales en aquellas hembras previamente ovariectomizadas (OVX). Esto podría deberse: i- al aumento significativo en la expresión hipofisaria de mPRα y mPRβ frente a una OVX (estudiamos la regulación que ejercen los esteroides ováricos sobre la expresión hipofisaria de los mPRs); ii- a que, como ya fuera mencionado, P4 inhibe PRL vía mPRs. Otro hallazgo interesante de este experimento fue la observación de que hembras que habían sido previamente OVX desarrollaban tumores de mayor tamaño (OVX-DES) respecto a las ratas intactas con tratamiento DES. Estos resultados nos llevaron a evaluar cómo se modificada la expresión de receptores clásicos y no clásicos de estrógenos luego de una OVX. Describimos por primera vez en la literatura la expresión y función del receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER) en lactotropos. Ensayamos su regulación por estrógenos y progesterona, así como la alteración de su proporción frente a una ovariectomía, sugiriendo la implicancia de GPER en efectos proliferativos de los estrógenos en hembras OVX. |
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