Leptina regula la supervivencia e invasión de células trofoblásticas
En los mamíferos el crecimiento y la supervivencia del feto durante sudesarrollo dependen exclusivamente de la placenta, un órgano altamenteespecializado que produce un gran número de factores de crecimiento. Leptina, unahormona producida principalmente por el tejido adiposo que se asocia con la sac...
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| Autor principal: | |
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| Formato: | Tesis Doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2016
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6000_Toro |
| Aporte de: |
| Sumario: | En los mamíferos el crecimiento y la supervivencia del feto durante sudesarrollo dependen exclusivamente de la placenta, un órgano altamenteespecializado que produce un gran número de factores de crecimiento. Leptina, unahormona producida principalmente por el tejido adiposo que se asocia con la saciedady el balance energético, presenta un papel importante en reproducción. Se haevidenciado la expresión de leptina y de sus receptores en placenta y se hademostrado que durante la gestación tiene efectos sobre el crecimiento, laangiogénesis y la inmunomodulación, afectando tanto funciones maternas comofetales. Sin embargo, muchos de los mecanismos de acción de leptina sobre laimplantación y el crecimiento embrionario son aún desconocidos. El presente trabajo ha sido desarrollado con el objetivo de investigar la acciónde leptina sobre la supervivencia e invasión de células placentarias. Se utilizaron comomodelos la línea celular Swan-71 y explantos de placenta humana a término bajodistintas condiciones de estrés celular y daño como el hambreado de factores decrecimiento, la radiación UV, la hipertermia y la acidificación del medio de cultivo. Determinamos que leptina promueve la proliferación de células Swan-71, aumentandola expresión de ciclina D1, Ki-67 y p21. Asimismo demostramos que leptina disminuyela muerte celular por apoptosis evidenciada por la disminución de distintos parámetroscomo la activación de caspasa-3, el clivado de PARP-1 y la fragmentación del ADN. También hallamos que leptina modifica los niveles de intermediarios mitocondrialesaumentando la relación Bcl-2/Bax y disminuyendo la expresión de Bid. Al profundizaren el mecanismo involucrado en el efecto de leptina sobre la sobrevida de célulastrofoblásticas, evidenciamos que leptina disminuye los niveles de expresión, actividady fosforilación en serina 46 del factor de transcripción p53, pieza clave en lamodulación del ciclo celular y apoptosis. Leptina además aumenta los niveles de laproteína Mdm-2, reguladora principal de la vida media de p53. Más aún, por ensayoscon cicloheximida demostramos que la vida media de p53 disminuye en presencia deleptina. Por otro lado mediante el uso de inhibidores farmacológicos y de ensayos detransfección transitoria, observamos que las vías de MAPK (ERK 1/2) y PI3K/Aktmedian los efectos de leptina sobre p53. En último lugar, demostramos que leptinapromueve la migración e invasión trofoblástica. Analizamos la expresión de proteínasinvolucradas en la adhesión celular y observamos que en presencia de leptinadisminuye la expresión de E-cadherina y aumentan los niveles de Integrina β1. Probamos también que leptina modula la expresión y actividad de metaloproteasas,favoreciendo la invasión celular. Los resultados obtenidos refuerzan la noción de leptina como una citoquinaplacentaria involucrada en la regulación de procesos de suma relevancia durante lagestación como la proliferación, apoptosis e invasión, sustentando su importancia enla biología de la reproducción. |
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