Mecanismos de inducción y regulación de la función alternativa del citocromo c : fundamentos estructurales
En esta Tesis Doctoral se abordó el estudio de la regulación funcional del citocromo c (Cyt); una hemoproteína multifuncional que se comporta como transportador electrónicomitocondrial y como enzima lipoperoxidasa en la activación de la muerte celular. Considerandosus funciones tan disímiles es de e...
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| Autor principal: | |
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| Formato: | Tesis Doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2015
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5653_Capdevila |
| Aporte de: |
| Sumario: | En esta Tesis Doctoral se abordó el estudio de la regulación funcional del citocromo c (Cyt); una hemoproteína multifuncional que se comporta como transportador electrónicomitocondrial y como enzima lipoperoxidasa en la activación de la muerte celular. Considerandosus funciones tan disímiles es de esperar que esta proteína esté fuertemente regulada,sin embargo el Cyt no forma parte de ninguna cadena de señalización. Para estudiarlos factores que determinan su función se emplearon métodos espectroscópicos, electroquímicosy computacionales. Se investigaron los cambios de la estructura y función del Cytdebidos a la presencia de concentraciones fisiológicamente relevantes de especies reactivasde nitrógeno y oxígeno (NOS y ROS) y a la formación complejos con sistemas miméticosde sus receptores naturales. En primer lugar, se investigó el efecto de la adsorción sobresuperficies de distinta naturaleza química; concluyendo que el Cyt se adsorbe sobrelípidos zwiteriónicos y aumenta su reactividad frente a ROS, en particular peróxido dehidrógeno. Esta especie oxida específicamente al ligando axial del hemo del Cyt cuando seencuentra unido a estos lípidos, dando como producto una peroxidasa estable. Por otrolado, se caracterizó el cambio estructural promovido por el tratamiento del Cyt con peroxinitrito. Se observó que la nitración de una de las tirosinas desencadena su deprotonaciónque está acoplada a un cambio de ligando Met/Lys, resultando en un aumento de actividadperoxidasa. Finalmente, se estudió como ambas modificaciones postraduccionales afectanla interacción con la cardiolipina y determinan la actividad del Cyt como enzima lipoperoxidasa. El conjunto de los resultados obtenidos sugieren que la regulación de la función alternativadel Cyt tiene un mecanismo cuyos actores principales son las interacciones con loslípidos de la membrana y las modificaciones postraduccionales debidas al estrés nitrooxidativo. |
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