Estudio de los transportadores de poliaminas de Trypanosoma cruzi y su relación con las drogas antichagásicas
Las poliaminas, principalmente putrescina y espermidina, son metabolitos esenciales para la supervivencia de Trypanosoma cruzi, el agente etiológico de la enfermedad de Chagas. Particularmente este parásito es incapaz de sintetizar poliaminas de novo por carecer de las enzimas involucradas en el pri...
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| Formato: | Tesis doctoral publishedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2018
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6508_Reigada |
| Aporte de: |
| Sumario: | Las poliaminas, principalmente putrescina y espermidina, son metabolitos esenciales para la supervivencia de Trypanosoma cruzi, el agente etiológico de la enfermedad de Chagas. Particularmente este parásito es incapaz de sintetizar poliaminas de novo por carecer de las enzimas involucradas en el primer paso de su biosíntesis y por lo tanto, son obtenidas exclusivamente del medio extracelular por mecanismos de transporte. En este contexto, la presente tesis tuvo como objetivo profundizar el estudio del transportador de poliaminas de T. cruzi denominado TcPAT12, con el propósito de evaluarlo como posible blanco terapéutico de aplicación en la enfermedad de Chagas. Utilizando un modelo de parásitos que sobre-expresan TcPAT12 se demostró que es un transportador de putrescina y espermidina. La sobre-expresión de la permeasa produjo un incremento, no sólo en la concentración intracelular de las poliaminas, sino también en la resistencia a estrés generado por peróxido de hidrógeno y por las drogas tripanocidas, nifurtimox y benznidazol. Además, se identificaron diferentes inhibidores del transporte de poliaminas con actividad tripanocida. Entre ellos, se determinó que la pentamidina, una droga utilizada para tratar la leishmaniaisis y la tripanosomiasis Africana, tuvo efectos contra T. cruzi, tanto in vitro como in vivo, y probablemente estén relacionados en parte con su capacidad para inhibir el transporte de poliaminas. También se descubrió otro agente antichagásico denominado isotretinoína, usando el TcPAT12 como blanco para el reposicionamiento de drogas mediante la técnica de rastreo virtual. Se demostró que este retinoide, disponible en el mercado como fármaco para el tratamiento de acné, inhibió el transporte de putrescina y otros transportadores de aminoácidos de T. cruzi de la familia AAAP (Amino Acid/Auxin Permeases) presentando una fuerte actividad tripanocida en todos los estadios del ciclo de vida ensayados. De la misma manera se evaluaron análogos sintéticos de poliaminas demostrándose que un conjugado de antraceno con putrescina denominado Ant4, diseñado para el tratamiento contra el cáncer, inhibió el transporte de poliaminas y presentó actividad tripancida. En función de los resultados obtenidos podemos concluir que los transportadores de poliaminas de T. cruzi son vías de ingreso para drogas tripanocidas y blancos terapéuticos prometedores para el desarrollo de nuevos tratamientos contra la enfermedad de Chagas. |
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